PPGQ - Mestrado em Química

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Desenvolvimento de complexos fenantrolínicos de manganês, cobalto e zinco com ácido kójico: síntese, estudo espectroscópico e eletroquímico
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-03-18) Lima, Beatriz Azevedo Galvão de; Castro, Pollyana Souza; https://orcid.org/0000-0001-6768-1865; http://lattes.cnpq.br/4538444915937772; http://lattes.cnpq.br/5839689136549394; Albuquerque, Anderson dos Reis; http://lattes.cnpq.br/4983201442276288; Pontes, Daniel de Lima; https://orcid.org/0000-0001-7770-0492; http://lattes.cnpq.br/1903229358912987; Sousa, Eduardo Henrique Silva de; Silva, Francisco Ordelei Nascimento da
O uso de metais em formulações farmaceuticas no tratamento e diagnóstico de doenças é algo antigo, contudo, foi a partir da descoberta das propriedades antitumorais da cisplatina que abriu-se os olhos da comunidade científica para a aplicação de complexos metálicos como quimioterápicos no tratamento de câncer. Nos últimos anos, complexos de manganês, cobalto e zinco destacam-se na literatura como promissores no tratamento de câncer, tanto pela baixa toxicidade, quanto pelas propriedades eletroquímicas e magnéticas, em especial para os metais Co e Mn. Diante disso, apresenta-se nesse trabalho, com o objetivo de contribuir com a química inorgânica de sistemas de Mn (II), Co (II) e Zn (II), a síntese e caracterização espectroscópica e eletroquímica de novos complexos com ligantes fenantrolina e ácido kójico do tipo [M(phen)(koj)2], onde M = Mn (II), Co (II) e Zn (II), phen corresponde a 1,10-fenantrolina e Hkoj a 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona (ácido kójico). Todos os complexos foram sintetizados acrescentando o ligante Hkoj aos complexos precursores [M(phen)Cl2], com M = Mn (II), Co (II) e Zn (II), na proporção de 1:2 de precursor para ligante, utilizando água como solvente na presença hidróxido de potássio. Os compostos foram caracterizados pelas técnicas de espectroscopia vibracional na região do infravermelho (IV), espectroscopia de absorção eletrônica na região do UV e visível (UV-Vis) e voltametria cíclica (CV). Analisando os espectros vibracionais obtidos em pastilhas de KBr, nos sistemas [M(phen)(koj)2] tem-se a presença das bandas da fenantrolina nos complexos próximo a região 1427, 844 e 727 cm-1, além das bandas do ligante ácido kójico, com valores de estiramento em 1630, 1611, 1581, 877 e 548 cm-1. Os espectros eletrônicos dos complexos [M(phen)(koj)2] obtidos em meio aquoso apresentaram bandas intraligantes, na região do ultravioleta, que referem-se a transições eletrônicas da fenantrolina com absorção em aproximadamente 222, 268 e 291 nm, além da banda em torno de 320 nm referente ao íon kójico (koj-). No entanto, bandas d-d foram observadas apenas para os complexos de Co e Mn (II). Os voltamogramas cíclicos do Hkoj e dos complexos finais de Co e Mn (II) foram obtidos em KCl 0,1 mol.L-1, pH= 7,0, apresentando processos quase reversíveis para ambos metais. Para o cobalto tem-se o processo Co3+ /Co2+ e para o manganês Mn3+/Mn2+, além do processo oxidação irreversível do ligante Hkoj.
Estrutura eletrônica e ligações químicas em mecanismos de reações de substituição nucleofílica: análises topológica da densidade eletrônica total e de recobrimento
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2021-10-29) Santos Júnior, Carlos Vital dos; Souza, Miguel Ângelo Fonseca de; Moura Júnior, Renaldo Tenório de; 04892300403; http://lattes.cnpq.br/0649191185068299; http://lattes.cnpq.br/3530941218204965; http://lattes.cnpq.br/0510451470519455; Albuquerque, Anderson dos Reis; http://lattes.cnpq.br/4983201442276288; Silva, Júlio Cosme Santos da; http://lattes.cnpq.br/0911191668534666
O entendimento dos aspectos centrais dos mecanismos de reações químicas tem focado na descrição energética e estrutural dos PES (do inglês “profile energetic surface”). No entanto, métodos de análise de ligações químicas podem contribuir com informações cruciais na descrição destes mecanismos. Uma interessante reação química para aplicar análises de ligações químicas são as substituições nucleofílicas bimoleculares (SN2). Uma característica peculiar desta reação em fase gás é a dependência que a forma do PES apresenta em função da natureza do átomo central ou substituinte, normalmente atribuído a efeitos estéricos. O objetivo deste trabalho é aplicar os modelos QTAIM (quantum theory of atoms in molecules), OP (overlap properties) e LVM (local vibrational mode) no estudo das ligações químicas de interesse nos pontos estacionários das reações Cl– + XR3Cl (sendo que A = C, Si) e Cl– + BR2Cl (sendo que B = P e N), com R = H, F, Cl, Me e Et. Para as reações SN2@C e SN2@N, os reagentes e produtos estão separados por um estado de transição pentacoordenado(@C) ou tretacoordenado(@N), correspondente ao ponto de sela na PES. Por outro lado, para as reações SN2@Si e SN2@P, um complexo de transição pentacoordenado(@Si) e tetracoordenado (@P) estável foi observado. Os descritores da análise QTAIM (∇ 2𝜌𝐵𝐶𝑃 e 𝐻𝐵𝐶𝑃), propriedades de recobrimento (𝐽𝑂𝑃 𝑖𝑛𝑡𝑟𝑎) e as constantes de força LVM (𝑘𝑛 𝑎 ) foram obtidas para os sistemas estudados. As análises QTAIM indicam que as ligações C–R e N–R são mais covalentes que as ligações Si–R e P–R, devido aos valores mais negativos de 𝐻𝐵𝐶𝑃 e ∇ 2𝜌𝐵𝐶𝑃. Estes resultados concordam com as propriedades de recobrimento para as ligações C–R e N–R, indicando uma alta concentração de densidade nestas ligações quando comparada as ligações Si–R e P–R. Além disso, o método LVM (através das constantes de força 𝑘𝑛 𝑎 ) também revela que as ligações C–R e N–R são mais fortes do que as ligações Si–R e P–R. Por fim, a repulsão de recobrimento de Coulomb (𝐽𝑂𝑃 𝑖𝑛𝑡𝑟𝑎) é geralmente maior para as ligações C–R do que Si–R nos sistemas com formato XR3Cl, sugerindo que o efeito estérico experimentados pelo Cl– nas reações SN2@C está provavelmente associado com um aumento da natureza covalente das ligações C–R que concentra densidade eletrônica de forma mais eficiente do que a ligação Si–R. Concluímos que no caso SN2@C e @Si as propriedades das ligações químicas são predominantemente influenciadas pelas propriedades dos átomos centrais enquanto SN2@N e @P existe maior dependência ao tipo do grupo substituinte.
Estudo da dinâmica e caracterização estrutural da interface proteica em Quimeras Xilanase-XBP por simulação molecular
(2019-07-17) Diniz, Eduardo Augusto da Silva; Vieira, Davi Serradella; Pergher, Sibele Berenice Castella; ; ; ; Albuquerque, Anderson dos Reis; ; Monteiro, Norberto de Kassio Vieira;
No campo de biologia molecular e biotecnologia, proteínas possuindo duas ou mais atividades combinadas, aliada a uma estabilidade estrutural apropriada, vem apresentando uma ampla aplicação. Foram produzidas, há alguns anos, três enzimas híbridas/quimeras por uma estratégia semi-racional de fusão de proteínas, resultando na inserção de uma proteína ligadora de xilose (Xylose Binding Protein - XBP) a uma xilanase GH11, cuja função é degradar a xilana, principal componente da parede celular de vegetais. As enzimas produzidas apresentaram como característica uma eficiência catalítica na degradação da xilana de duas a três vezes maior do que a xilanase isolada além de aumentarem ainda mais sua atividade em presença de xilose, substância que naturalmente inibiria a xilanase isolada. A ativação por xilose ocorre via mecanismo alostérico. Atualmente, técnicas de simulação tais como a dinâmica molecular (DM) são as mais capazes de trazer informações detalhadas em nível atômico a respeito do comportamento estrutural de proteínas, porém estão limitadas em geral à escala de nanossegundos e estão sujeitas ao risco de as estruturas estarem presas em mínimos de energia locais. Nessa dissertação foram tratadas formas de contornar essas limitações com o uso de uma técnica computacionalmente menos exigente, o CONCOORD, para o caso de proteínas quiméricas com efeito alostérico. Técnicas estatísticas mais robustas (Análise do Componente Principal e Análise do Modo Funcional) foram usadas para os conjuntos conformacionais gerados, a fim de trazer maior esclarecimento sobre os movimentos funcionais em tais proteínas. Além disso, uma caracterização estrutural detalhada das interfaces proteicas formadas entre os domínios enzimáticos foi realizada visto que tal interface exerce papel fundamental no efeito alostérico. A análise FMA indicou que a estabilidade da interface está bem relacionada com um movimento específico, a rotação dos domínios xilanase e XBP em sentidos contrários, que mostrou correlação razoável com a energia interfacial para as quimeras 209, 262 e 271. Foi identificada a presença de resíduos interfaciais intermitentes, em especial nas quimeras 209 e 262. Observou-se que a ocorrência de uma variação conformacional alta ao longo das simulações realizadas está associada a uma alteração da energia interfacial, principalmente para as quimeras 209 e 262, ou seja, quando a proteína sofre alguma transição conformacional considerável a energia interfacial responde, aumentando ou diminuindo, o que está de acordo com a existência de resíduos interfaciais intermitentes. A detecção de tais resíduos é de grande importância para entender o mecanismo estrutural de estabilização e alosterismo determinado pela posição de inserção da XBP na xilanase. Os resultados obtidos aqui podem guiar uma proposição racional de mutações pontuais nas quimeras com o intuito de melhorar a estabilidade da interface protéica e, consequentemente, o efeito alostérico, como a inserção de pontes dissulfeto na interface priorizando os resíduos identificados na interface protéica. As enzimas híbridas mutantes produzidas in silico podem ser testadas experimentalmente pelos grupos colaboradores.
Investigação in silico da interação de peptídeos antimicrobianos análogos da Stigmurina com modelos de membranas
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2021-09-23) Oliveira, Igor Rafael Resende de; Vieira, Davi Serradella; Silva, Sérgio Ruschi Bergamachi; http://lattes.cnpq.br/4598559457867912; https://orcid.org/0000-0001-8353-6262; http://lattes.cnpq.br/4185159774625471; Fuzo, Carlos Alessandro; Albuquerque, Anderson dos Reis; http://lattes.cnpq.br/4983201442276288
A Stigmurina (Stig), peptídeo originário da peçonha do escorpião Tityus Stigmurus, e seus análogos (StigA8 e StigA18) se mostraram eficazes em estudos anteriores in-vitro e in-vivo (Larvas de Mariposa Galleria Mellonella). A Stig apresentando atividade antibacteriana sobre bactérias Gram-Positivas e os análogos em ambas, Gram-Positivas e Gram-Negativas. Com o objetivo de investigar detalhadamente a interação desses peptídeos com diferentes membranas bacterianas, a fim de estabelecer parâmetros estruturais para discutir o mecanismo de ação desses peptídeos, foram realizadas simulações de dinâmica molecular (DM) dos peptídeos Stig, StigA8 e StigA18 em modelos de membranas Gram-positivas e Gram-negativas. Sistemas com 1, 2 e 7 peptídeos foram simulados para investigar o efeito da concentração peptídica na perturbação das membranas. As simulações de DM foram realizadas usando o pacote de programas Groningen Machine for Chemical Simulations (Gromacs) 2018. As análises de perturbação e estabilidade foram realizadas com o MEMPLUG (Espessura da Membrana, Área por lipídios e Parâmetro de Ordem). As energias de interação intermolecular foram calculadas em função do tempo entre cada peptídeo e a membrana, mostrando que existe uma maior estabilização nas interações dos peptídeos análogos com as membranas bacterianas em comparação com a Stig. Parâmetros estruturais, como a fluidez da membrana e a área por lipídio, também foram avaliados. Os peptídeos análogos provocaram maior desordem na cauda lipídica das membranas bacterianas do que a Stig, caracterizando o maior efeito de perturbação causado pelos análogos. As membranas bacterianas sofreram um leve aumento em sua área superficial, o que se deu pela interação superficial e acoplamento na superfície da membrana por parte dos peptídeos. Por fim, das simulações para os sistemas concentrados (7 peptídeos) observou-se a formação de agregados, e consequentemente, uma maior perturbação local nas membranas, com drásticas reduções nas espessuras delas na região de interação. O presente trabalho corrobora os resultados experimentais e sugere que o mecanismo de ação desses peptídeos deve ser investigado por simulações mais longas, em concentrações que propiciem a formação de agregados.
Síntese, caracterização espectroscópica e eletroquímica de novos complexos de cobalto (III) com ligantes nitrogenados
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-07-29) Sena, Mágno Klebson Augustinho; Silva, Djalma Ribeiro da; Pontes, Daniel de Lima; https://orcid.org/0000-0001-7770-0492; http://lattes.cnpq.br/1903229358912987; http://lattes.cnpq.br/2791074318745945; http://lattes.cnpq.br/6625135267868584; Albuquerque, Anderson dos Reis; Medeiros, Wendy Marina Toscano Queiroz de
As regiões de hipóxia tumoral são atualmente uns dos principais alvos terapêuticos para a terapia anticâncer, devido, essas regiões estarem relacionadas com aumento da mortalidade e metástase, portanto, hoje na bioinorgânica busca desenvolver complexos metálicos que possam atuar como pró-drogas ativadas por hipóxia (HAPs). Os complexos de Cobalto (III) são amplamente estudados como HAPs por ser inerte, no entanto, ao ser reduzido a Co (II) apresentar uma labilidade (reativo) e liberar uma droga no ambiente tumoral. Neste contexto, o presente trabalho tem como objetivo sintetizar novos complexos de cobalto com o ligante auxiliar o-fenentrolina (phen), e tendo os ligantes imidazol (imd), 4-aminopriridina (4apy) e 7-hidroxido-4-imidazolilmetilcumarina (S1) como pró-drogas. Com isso, foram sintetizados complexos cis- [Co(phen)2L2]n+, sendo L o ligantes Cl-, imd, 4apy e S1, e n igual a 1+ ou 3+. O ligante S1 foi sintetizado a partir de metodologia reportado na literatura e caracterizado por técnicas espectroscópicas (Uv-vis, fluorescência, IR, RMN), enquanto, os complexos sintetizados foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e eletroquímicas. A partir dos espectros vibracionais e ressonância foi possível confirmar a estrutura do ligante S1, é por meio dos dados de absorções e fluorescência identificar pKa de aproximadamente 7,5 para o ligante, além da fluorescência possuir uma forte dependência com o pH e solvente. Os espectros de IR para os complexos confirmaram a coordenação dos ligante por apresentarem estiramentos característicos de phen (C=N), imd (N-H), 4apy (N-H) e S1 (C=O). Os espectros de eletrônicos em DMSO apresentaram bandas intraligantes na região de 200 a 400 nm e as transições d-d em 534 e 612, 487, 462 e 530, 475 nm para os complexos cis-[Co(phen)2L2]n+ com L =cloretos, imd, S1 e 4apy, respectivamente. Além disso, verificou-se a seguinte relação para o desdobramento do campo ligante Cl- < S1 < imd < 4apy. A partir da fluorescência do complexo contendo o ligante S1, foi possível observar uma banda de emissão na região de 472 nm. Adicionalmente, os voltamogramas cíclicos dos complexos cis-[Co(phen)2L2]n+ apresentaram dois pares redox para o metal, CoIII/II e CoII/I, com potenciais de E1/2 entre 380 a 460 mV para CoIII/II e -860 a -750 mV para CoII/I, apresentando processo redox dentro da faixa de meio biológico para geração de espécies reativas de oxigênio.

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