Programa de Pós-Graduação em Neurociências
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Navegando Programa de Pós-Graduação em Neurociências por Assunto "Ácido valpróico"
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Dissertação Exposição intra-amniótica ao ácido valpróico induz teratogênese e reproduz endofenótipo dos modelos animais de autismo(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-02-28) Real, Ana Luíza Campos Vila; Pereira, Rodrigo Neves Romcy; http://lattes.cnpq.br/9209418339421588; http://lattes.cnpq.br/9090119100629090; Bloise, Enrrico; Anomal, Renata Figueiredo; http://lattes.cnpq.br/6437989445919424O transtorno do espectro autista (TEA) é uma desordem do neurodesenvolvimento que abrange cerca de 1% da população mundial. Essa desordem é caracterizada por déficits na comunicação e interação social, assim como pela prevalência de comportamentos repetitivos e interesses restritos. Atualmente diversos modelos animais são utilizados para a investigação dos mecanismos neurobiológicos associados ao TEA. O modelo animal gerado pela exposição de ratas, em período gestacional, ao ácido valpróico (VPA) já é bem estabelecido na literatura. O efeito da exposição ao VPA em ratos é semelhante ao que é observado na clínica: o uso de VPA durante a gravidez aumenta a prevalência do nascimento de crianças com fenótipo autista. A avaliação de vários estudos sobre este modelo indica que o fenótipo comportamental destes animais expressa-se diferentemente a depender da dose utilizada, da via de administração e do período do desenvolvimento em que ocorre a exposição. Portanto, neste estudo, buscamos investigar os efeitos da exposição ao VPA administrado pela via intra-amniótica (VPAia), diretamente em fetos de rato, nas doses de 2,0 e 2,5 μmoles. Para isso, realizamos uma laparotomia medial em ratas prenhas, no dia gestacional 12, para a exposição dos cornos uterinos e posteriores micro injeções de VPAia. Esta administração foi realizada no período do desenvolvimento em que ocorre o fechamento do tubo neural, quando a exposição ao VPA está associada a fenótipos autistas na prole e defeitos no tubo neural. As hipóteses deste trabalho foram (1) que a exposição ao VPAia induziria fenótipos comportamentais tipo-autistas na prole; (2) que a severidade desses fenótipos seria dose-dependente; e (3) que os fenótipos comportamentais ocorreriam de forma mais homogênea se comparado ao modelo induzido por administração de VPA intraperitoneal. Uma vez realizadas as injeções, acompanhamos os nascimentos e os marcos de desenvolvimento dos filhotes durante as primeiras semanas pós-natais. Avaliamos peso, tempo para abertura de olhos, registramos a produção vocal ultrassônica durante separação materna e aplicamos testes comportamentais de interação social. Nossos resultados mostram que as doses utilizadas (2,0 e 2,5 μmoles/feto) induziram teratogenias em menos de 10% dos animais injetados. As análises de peso e tempo da abertura dos olhos não revelaram alterações do desenvolvimento nos animais VPAia comparado aos animais controle. Quanto às vocalizações, os animais VPAia vocalizaram em menor quantidade que os controles na idade de 7 dias (P7; p<0,05), sem alterações nas demais idades. Observamos também menor atividade exploratória do aparato de campo aberto (P21; p<0,005), menor tempo de locomoção no centro do aparato de campo aberto (P30; p<0,05) e maior número de idas à zona de interação social (ZIS; P35; p<0,05) dos animais VPAia. Podemos concluir, portanto, que a administração de VPAia promoveu alterações em alguns comportamentos característicos dos modelos animais do TEA, como na vocalização e na atividade locomotora, porém sem efeitos significativos nas estereotipias e interação social.Dissertação Mielinização cerebral pós-natal em modelo de autismo induzido por exposição pré-natal ao ácido valpróico(2017-08-31) Sousa, Carolina Araújo; Pereira, Rodrigo Neves Romcy; http://lattes.cnpq.br/9209418339421588; http://lattes.cnpq.br/1224059322586827; Velho, Tarciso André Ferreira; http://lattes.cnpq.br/8194534389725093; Castro, Olagide Wagner de; http://lattes.cnpq.br/1040508925337874A formação de circuitos neurais durante o desenvolvimento se dá através de uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais, que influenciam múltiplos eventos como a neurogênese, a sinaptogênese e a mielinização. Em transtornos do desenvolvimento, como o transtorno do espectro autista (TEA), intercorrências nesse processo levam à má-formação da circuitaria neural e, consequentemente, a déficits de interação social, interesses restritos e movimentos estereotipados, entre outros. Recentemente, realizamos em nosso laboratório a análise do transcriptoma do córtex frontal no modelo animal de autismo induzido por exposição a ácido valpróico (VPA) in utero. Observamos que ratos com 15 dias de idade (P15) apresentam aumento da expressão de genes relacionados à estabilidade sináptica e redução de genes relacionado à mielina, sugerindo possíveis mecanismos moleculares para as variações comportamentais previamente observadas nestes animais. Portanto, o objetivo desta dissertação foi aprofundar este estudo investigando o padrão de mielinização no encéfalo de animais tratados com VPA em diferentes idades pós-natais (infantil: P15 e adulta: P60). Para tanto, os grupos experimental e controle foram gerados, respectivamente, através da injeção de VPA (500 mg/kg i.p.) ou salina em fêmeas grávidas durante o dia embrionário 12.5 (E12.5). A análise da integridade da mielina foi realizada por duas abordagens: (1) análise da expressão de genes relacionados à mielina (Mobp, Plp1, Mag e Klhl1), por PCR quantitativo, no córtex frontal de animais em P15; e (2) quantificação histológica da distribuição de mielina em cinco sub-regiões do córtex frontal e corpo caloso de animais P15 e P60. Dos quatro genes avaliados, observamos significativa diminuição na expressão de Mobp e Mag em animais VPA em P15. A análise histológica de mielina mostrou redução significativa na intensidade de marcação no córtex cingulado anterior em animais VPA em P60, porém não detectou diferença na intensidade de marcação em animais VPA em P15 quando comparados aos controles. Concluímos assim que animais VPA neonatos têm reduzida expressão de genes relacionados a compactação da mielina, porém sem alterações no conteúdo lipídico da mielina nas áreas analisadas. Animais adultos, por sua vez, apresentaram alterações no conteúdo lipídico da mielina no córtex cingulado anterior. Em conjunto, estes resultados sugerem que distúrbios na comunicação entre circuitos frontais neste modelo de autismo podem ocorrer inicialmente devido alterações na organização da mielina, levando a reduções de mielina no adulto.