Navegando por Autor "Sousa, Juliana Alves Brandão Medeiros de"
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Dissertação Caracterização comportamental e distribuição de neurônios inibitórios em um modelo animal de autismo induzido por ácido valpróico(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2013-08-23) Sousa, Juliana Alves Brandão Medeiros de; Pereira, Rodrigo Neves Romcy; ; http://lattes.cnpq.br/9209418339421588; ; http://lattes.cnpq.br/0874834998078447; Gottfried, Carmem Juracy Silveira; ; http://lattes.cnpq.br/3658669547742426; Costa, Marcos Romualdo; ; http://lattes.cnpq.br/6118493598074445O autismo compreende um grupo heterogêneo de desordens do neurodesenvolvimento que afetam a maturação cerebral e produzem déficits sensoriais, motores, de linguagem e de interação social no início da infância. Diversos estudos tem demonstrado um importante envolvimento de fatores genéticos que levam à predisposição ao autismo, que são possivelmente afetados por modulações ambientais durante a vida embrionária e pós-natal. Estudos recentes em modelos animais indicam que alterações no controle epigenético durante o desenvolvimento podem gerar distúrbios na maturação neuronal e produzir um circuito hiper-excitável, resultando em sintomas típicos do autismo. No modelo animal de autismo induzido por ácido valpróico (VPA) durante a gestação de ratas, foram observadas alterações comportamentais, eletrofisiológicas e celulares semelhantes às observadas nos pacientes com autismo. Entretanto, ainda são poucos os estudos que correlacionam alterações comportamentais com a suposta hiper-excitabilidade neuronal desse modelo. O objetivo desse estudo foi de gerar o modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA e avaliar o desenvolvimento e comportamento pós-natal e pré-púbere (PND 30). Além disso, quantificamos a distribuição neuronal de interneurônios parvalbumina-positivos no córtex pré-frontal medial (CPFm) e de células de Purkinje no cerebelo de animais VPA. Nossos resultados mostraram que o tratamento com VPA induziu alterações no desenvolvimento, que foram observadas em alterações comportamentais quando comparadas com os animais controle. Animais VPA mostraram claras alterações comportamentais, como hiperlocomoção, estereotipia prolongada e redução na interação social com animal não-familiar. A quantificação celular revelou uma diminuição no número de interneurônios parvalbumina-positivos no córtex cingulado anterior e no córtex pré-límbico, sugerindo um desbalanço na excitação/inibição nesse modelo animal de autismo. Também observamos que essa redução ocorreu principalmente nas camadas corticais II/III e V/VI. Não observamos modificação na densidade de células de Purkinje na região Crus I do córtex cerebelar. Em conjunto, nossos resultados fortalecem a validade de face do modelo VPA em ratos e relatam modificações específicas na circuitaria inibitória do CPFm nesse modelo de autismo. Novos estudos devem abordar correlatos eletrofisiológicos particulares com alterações celulares, de forma a esclarecer as disfunções comportamentais encontradas nesse modelo animalTese Herdabilidade do comportamento social e alterações na composição neuronal do córtex pré-frontal em um modelo animal de autismo(2018-08-10) Sousa, Juliana Alves Brandão Medeiros de; Costa, Marcos Romualdo; ; ; Pereira, Cecilia Hedin; ; Aguiar, Cleiton Lopes; ; Sequerra, Eduardo Bouth; ; Leão, Emelie Katarina Svahn; ; Pereira, Rodrigo Neves Romcy;O autismo compreende um grupo heterogêneo de desordens caracterizado por déficits sensoriais, motores, de linguagem e principalmente sociais ainda no início da infância. Fatores genéticos, epigenéticos e ambientais estão fortemente envolvidos na predisposição ao autismo. Estudos em modelos animais da doença sugerem que estes mesmos fatores podem alterar o desenvolvimento do sistema nervoso central, modificando padrões de diferenciação e maturação neuronal, gerando uma circuitaria cerebral disfuncional. O modelo animal induzido através de administração de VPA em ratas grávidas foi previamente caracterizado pelo nosso grupo. Nós demonstramos que animais expostos ao VPA durante a gestação (F1VPA) apresentaram comportamentos ―tipo-autista‖ na vida pós-natal, tais como hiperlocomoção, estereotipia prolongada e redução da interação social. Histologicamente, detectamos uma redução no número de interneurônios parvalbumina (PV)+ no córtex pré-frontal medial (CPFm) destes animais em comparação aos controles. Considerando os efeitos do VPA sobre a estrutura da cromatina e metilação do DNA, levantamos a hipótese de que alterações comportamentais e histológicas observadas em animais F1VPA seriam transmissíveis para a geração seguinte, independente de novas exposições ao VPA. Neste trabalho, analisamos o comportamento e a histologia do CPFm na progênie dos animais F1VPA, doravante denominados F2. Observamos que estes animais apresentaram significativa redução na interação social e na frequência de levantamentos exploratórios quando comparados aos animais controle. Esta redução na preferência social, no entanto, foi intermediária entre aquela apresentada por animais controle e animais F1VPA, sendo que nestes últimos os prejuízos no comportamento social foram mais intensos. Por outro lado, não observamos hiperlocomoção, nem alterações no comportamento exploratório ou no padrão de estereotipias em animais F2 quando comparados aos controles, uma vez que seus perfis foram normalizados com relação aos animais F1VPA. A fim de testar se os prejuízos comportamentais na F2 ocorriam em resposta aos cuidados parentais de mães VPA e mães controle sobre seus filhotes, realizamos experimentos de adoção cruzada. Nós observamos que animais F2 cuidados por mães controle apresentam baixos índices de sociabilidade quando comparados a animais controle cuidados por mães controle, o que corrobora a interpretação de que as alterações observadas nestes animais são devido à herança parental. A avaliação histológica do tecido cortical revelou alterações na proporção de interneurônios PV+ no CPFm em animais F1VPA. Também foi observado um discreto aumento do número total de neurônios no CPFm em animais F1VPA e F2, sugerindo que alterações distintas na organização da circuitaria neuronal podem estar presentes nos dois grupos de animais. Portanto, os dados apresentados indicam que a exposição pré-natal ao VPA induz alterações comportamentais e histológicas em ratos, e que estas podem ser parcialmente transmitidas aos seus descendentes. No entanto, não foi possível estabelecer uma relação direta entre os déficits sociais e alterações celulares, demonstrando que diferentes alterações na circuitaria podem produzir os efeitos comportamentais similares. Este modelo poderá contribuir no futuro para a identificação de assinaturas genéticas associadas com as alterações comportamentais e histológicas observadas no autismo.