Navegando por Autor "Campos, Daniel Melo de Oliveira"
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Dissertação Análise energética das interações intermoleculares dos inibidores dipeptídicos CN-716 E ACIL-KR-ALDEÍDO com a protease de replicação viral NS2B-NS3 do zika vírus(2020-03-17) Campos, Daniel Melo de Oliveira; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; ; ; Oliveira, Cláudio Bruno Silva de; ; Araújo, Joselio Maria Galvão de;A infecção emergente pelo zika vírus (ZIKV) se tornou uma ameaça à saúde global devido à associação com anormalidades neurológicas graves, como a síndrome de Guillain-Barré (SGB) em adultos e a síndrome congênita do zika vírus (SCZ) em neonatos. Muitas pesquisas de desenvolvimento e inovação objetivam um composto antiviral eficaz contra o ZIKV. A protease NS2B-NS3 é um alvo atraente para a elaboração de fármacos devido à sua função essencial na replicação viral, mas até o momento, não há nenhum composto comercialmente disponível. Nesse contexto, para contribuir com o design racional de fármacos para o desenvolvimento de um anti-ZIKV eficiente, realizou-se um estudo qualitativo (natureza dos contatos intermoleculares) e quantitativo (energia de ligação) comparativo das interações intermoleculares existentes nas estruturas cristalográficas da serino-protease NS2B-NS3 acopladas aos inibidores peptidomiméticos ácido borônico (cn-716 – PDB ID: 5LC0) e aldeído (Acil-KR-Aldeído – PDB ID: 5H6V). Para a descrição das energias de ligação individuais aminoácido-ligante existentes nesses biocomplexos, utilizou-se o esquema de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC) dentro do formalismo da teoria funcional da densidade (DFT). Os resultados revelaram que o inibidor de aldeído mostrou ter mais afinidade do que o inibidor de ácido borônico. Em geral, a porção P2 do inibidor de aldeído apresenta mais afinidade com o sítio ativo da protease do que o inibidor de ácido borônico devido à presença de dois anéis fenólicos que aumentam a distância e diminuem a interação com a protease. Justamente nessa porção, o resíduo Asp83 é aquele que mais fortemente interagiu com os ligantes. Além deste, destacam-se os aminoácidos Asp83*, His51, Asp129, Ser81*, Gly133, Ala132, Tyr161, Asn152 e Asp75 (Asp83*, Asp129 His51, Asn152, Tyr161, Tyr130, Gly153, Gly151, Asp75, Pro131 e Gly82) em cn-716/NS2B-NS3 (Acil-KR-Aldeído/NS2B-NS3). O aminoácido Asn152 mostrou ser um resíduo chave, influenciando outros aminoácidos vizinhos do bolso de ligação a interagirem com maior afinidade com o inibidor. Por fim, a avaliação do efeito de mutações missense na desestabilização e flexibilização da protease demonstrou que as alterações Tyr161Gly e Tyr130Gly promovem maiores danos à protease. Os resultados apresentados servirão de base para o processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos anti-zika mais específicos e potentes.Tese Desenvolvimento de vacina multiepítopo e análise de potenciais inibidores da protease Mpro do Sars-CoV-2 via vacinologia reversa e bioquímica computacional(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2024-09-09) Campos, Daniel Melo de Oliveira; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; Fulco, Umberto Laino; https://orcid.org/0000-0002-4528-9878; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; https://orcid.org/0000-0003-1646-921X; http://lattes.cnpq.br/2461374517882321; https://orcid.org/0000-0003-4016-3018; http://lattes.cnpq.br/9298368233770302; Rodrigues Neto, João Firmino; Vianna, Jéssica de Fátima; Bezerra, Katyanna SalesAs infecções causadas pelo SARS-CoV-2 representaram uma ameaça significativa à saúde pública global e continua sendo uma questão relevante e complexa. Esta tese teve como objetivo explorar novas abordagens para o combate ao vírus, focando no desenvolvimento de uma vacina multiepítopo e na identificação de potenciais inibidores da protease Mpro. Foram realizados dois estudos in silico: um dedicado ao design de uma vacina multiepítopo utilizando vacinologia reversa e outro voltado para o desenvolvimento de inibidores não covalentes por meio de química computacional. Além disso, a tese inclui uma revisão crítica sobre estratégias antivirais emergentes. Dessa forma, o primeiro capítulo desta tese apresenta uma revisão em forma de comentário sobre os alvos promissores e as estratégias farmacológicas adotadas durante o período pandêmico. Entre os principais alvos estavam a Mpro, a glicoproteína S e a TMPRSS2. Conclui-se que, apesar dos avanços, ainda eram necessárias evidências definitivas sobre a eficácia desses tratamentos. Enquanto isso, o reposicionamento de medicamentos existentes e o uso de plasma convalescente permaneciam como as melhores alternativas até que uma vacina eficaz fosse desenvolvida. No segundo capítulo, realizamos um estudo in sílico para o desenvolvimento de uma nova vacina multiepítopo contra SARS-CoV-2, incluindo as variantes Alfa, Beta, Gama, Delta e Omicron. Utilizamos uma abordagem imunoinformática para identificar os melhores epítopos imunogênicos das quatro proteínas estruturais do vírus (S, M, N e E) de 475 genomas sequenciados de regiões com alta incidência da doença. A vacina foi modelada, refinada, validada, e seu acoplamento molecular com o receptor TLR3 foi avaliado. Os resultados sugerem que a vacina candidata aumenta a resposta de anticorpos e deve ser testada em ensaios clínicos. No terceiro capítulo, avaliamos e comparamos dois potenciais inibidores não covalentes da Mpro do SARS-CoV-2, WU-04 e ML188, utilizando abordagens de química computacional, incluindo cálculos quânticos e análise ADMET. Nossos resultados revelaram que os resíduos Met165, Asn142, Glu166, His41 e Leu141 são críticos, pois interagem com alta afinidade com ambos os inibidores, sugerindo que esses resíduos são essenciais para a estabilização do complexo. A energia total calculada para o complexo Mpro-WU-04 foi de -52,21 kcal/mol, enquanto para o Mpro-ML188 foi de -40,47 kcal/mol, indicando que o inibidor WU-04 possui maior afinidade energética.