Navegando por Autor "Bezerra, Katyanna Sales"
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Tese Abordagem em bioquímica quântica aplicados à modulação de SIRT6 e PIM1: desvendando novas estratégias terapêuticas com flavonoides(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2025-01-24) Matias, Érika Geicianny de Carvalho; Fulco, Umberto Laino; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; https://orcid.org/0000-0003-1646-921X; http://lattes.cnpq.br/2461374517882321; https://orcid.org/0000-0002-4528-9878; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; http://lattes.cnpq.br/1220783177888532; Silva Júnior, Edilson Dantas da; Filho, Antonio de Macedo; Bezerra, Katyanna Sales; Ribeiro Júnior, Luiz AntonioAs doenças metabólicas e os cânceres afetam milhões de pessoas em todo o mundo caracterizando um problema de saúde e bem estar da sociedade. Nesse cenário surgem duas proteínas SIRT6 e PIM1, essas macromoléculas tem se destacado como potenciais alvos terapêuticos frente a essas patologias, uma vez que suas funções regulatórias estão diretamente associadas à prevenção dessas doenças. SIRT6 é uma deacilase dependente de NAD+ e sua ativação tem potencial contra doenças metabólicas e relacionadas ao envelhecimento, em contrapartida a sua inibição é considerada uma promessa na terapia contra o câncer. A investigação da modulação dessa proteína por moléculas específicas destaca-se como uma área promissora. PIM1 é um proto-oncogene superexpresso em diversos tipos de câncer humano e sua inibição é considerada um alvo promissor para a terapia do câncer. Aqui, exploramos a modulação de SIRT6 com os flavonoides quercetina (QUE) e seu derivado isoquercetina (ISO), além da galato catequina (GC) e da susbstância tricostanina-A (TSA); bem como da proteína PIM1 com os flavonoides quercetina (QUE), miricetina (MIC) e pentahidroxiflavona (PTH), proporcionando uma visão detalhada das interações moleculares que levam à ativação e/ou inibição dessas proteínas. Para isso empregamos métodos computacionais na perspectiva da Modelagem Molecular por meio da técnica do Fracionamento Molecular com Caps Conjugados (MFCC) e em conformidade com os parâmetros de cálculos da Teoria do Funcional da Densidade (DFT). Essas avaliações se deram em um raio de até 10,0 Å de distância dos moduladores. A análise energética do complexo SIRT6- moduladores demonstrou que as substâncias ativadoras (GC) e (TSA) foram mais expressivas em comparação com as moléculas inibidoras (QUE) e (ISO). Em contrapartida, para o complexo PIM1-inibidores o flavonoide que apresentou interação mais expressiva foi a (PTH) seguido da (QUE) e da (MIC). Nossos resultados fornecem evidências relevantes para o desenvolvimento racional de novos fármacos direcionados para SIRT6 e PIM1 com potencial para impactar a regulação dessas proteínas e abrir perspectivas na pesquisa de novas abordagens terapêuticas para doenças metabólicas e câncer.TCC Análise bioquímica quântica da mutação HIS275TIR na neuraminidase do H1N1 resistente ao oseltamivir(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2017-11-27) Souza, Mylene Radmila de Oliveira; Fernandes, José Veríssimo; Bezerra, Katyanna SalesA cepa do vírus influenza A (H1N1) foi reconhecida no início do ano de 2009, como causa da última pandemia de gripe que teve início no México e se disseminou pelo mundo. A gripe comum é uma doença respiratória aguda autolimitada que se transmite através do contato interpessoal e sua sintomatologia são caracterizadas por dores musculares, cefaleia, tosse, febre, inflamação na garganta e congestão nasal. Contudo, as cepas pandêmicas do vírus Influenza A podem causar quadros clínicos mais graves resultando em bronquiolite e pneumonia que requerem tratamento específico. O mecanismo de infecção do vírus Influenza se dá por meio das duas glicoproteínas de superfície, a hemaglutinina e a neuraminidase. A hemaglutinina liga-se aos receptores do ácido siálico, do glicocálice das células induzindo a fusão entre o envelope viral e a membrana da célula. Já a neuraminidase age clivando o ácido siálico presentes nos receptores celulares, promovendo a dissociação das partículas virais das membranas das células que os produziram. Esse mecanismo impede que os vírus permaneçam agregados às membranas das células, o que impediria a infecção de novas células. Por esse motivo, a neuraminidase se tornou um importante alvo para fármacos antivirais. Atualmente, o oseltamivir é o agente de escolha para o tratamento e profilaxia da gripe por apresentar vantagens em relação aos outros fármacos, em virtude de sua ação mais seletiva. No entanto, já foram descritos casos de resistência a essa droga, o que se tornou motivo de preocupação para os profissionais de saúde. Tal resistência é acarretada por mutações no vírus que implicam em substituições de aminoácidos que se localizam no sítio ativo da neuraminidase, provocando alterações conformacionais que impedem a acomodação do fármaco neste local. A substituição da histidina por uma tirosina (HIS275TIR) é a mais encontrada. A partir da obtenção da estrutura cristalográfica da proteína escolhida (3CL0), foi calculada a energia de interação da neuraminidase contendo a mutação (HIS275TIR) com o oseltamivir, através de técnicas computacionais de modelagem molecular, com base na abordagem da Teoria Funcional da Densidade (DFT) associada ao Método de Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados obtidos permitem inferir que os aminoácidos com as energias de interações atrativas mais relevantes entre a proteína e seu ligante são Arg152, Arg118, Arg292, Arg368, Glu228, Glu119 e Asp151, confirmando a importância do sítio ativo da neuraminidase, visto que nele estão situados os resíduos de aminoácidos que mais contribuem para o aumento da afinidade pelo oseltamivir. Com base nesse conhecimento, é possível realizar um aprimoramento no design dos fármacos para que estes possam ser mais eficientes no tratamento da gripeDissertação Análise energética dos fármacos Zanamivir e Oseltamivir associados a neuraminidase selvagem e com mutação HIS274TIR(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2020-09-11) Souza, Mylene Radmila de Oliveira; Fulco, Umberto Laino; Albuquerque, Eudenilson Lins de; ; http://lattes.cnpq.br/3594651355252245; ; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; ; http://lattes.cnpq.br/5858947460858441; Bezerra, Katyanna Sales; ; http://lattes.cnpq.br/5246433025467179; Barbosa Filho, Francisco Ferreira; ; http://lattes.cnpq.br/2664045440231962A influenza A (H1N1) é uma virose respiratória aguda e contagiosa. Sua cepa foi reconhecida no início do ano de 2009, e constitui pelo menos a metade das causas de pandemias de gripes em humanos. O mecanismo de infecção do vírus se dá por meio das duas glicoproteínas de superfície, a hemaglutinina e a neuraminidase. A hemaglutinina liga-se aos receptores do ácido siálico, induzindo a incorporação do envelope viral pela célula e a neuraminidase age clivando o ácido siálico dos receptores celulares. Esse mecanismo impede o agrupamento viral e, por esse motivo, tornou-se um importante alvo para fármacos antivirais. Atualmente, o Oseltamivir e o Zanamivir são os agentes de escolha para o tratamento e profilaxia da gripe por apresentar vantagens em relação aos outros fármacos, entretanto, já foram descritos casos de resistência a eles, o que se tornou motivo de preocupação para os profissionais de saúde. Tal resistência é acarretada por substituições de aminoácidos que se localizam no sítio ativo da neuraminidase, o que pode influenciar na afinidade e especificidade da ligação ao receptor. A substituição da histidina por uma tirosina (HIS274TIR) é a mais encontrada. A partir da obtenção das estruturas cristalográficas das proteínas escolhidas (3TI6), (3CL0), (3TI5) e (3CKZ) foi calculada a energia de interação do Zanamivir e Oseltamivir co-cristalizado à neuraminidase selvagem e com a mutação His274Tir, através de técnicas computacionais de modelagem molecular, com base na abordagem da Teoria Funcional da Densidade (DFT) associada ao Método de Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados obtidos constataram que os resíduos com os valores energéticos mais significativos estão situados no sítio ativo da neuraminidase interagindo com os dois antagonistas estudados, tal fato enfatiza a importância de mantê-los preservados com o objetivo de não comprometer a afinidade entre eles. Com esse conhecimento, é possível realizar um aprimoramento no design dos fármacos para que estes possam ser mais específicos e eficientes no combate à disseminação da gripe.TCC Análise estrutural e eletrônica de pequenos peptídeos de Alanina: um estudo de métodos in silico(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-12-13) Medeiros, Mabelle de Araújo; Fulco, Umberto Laino; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; http://lattes.cnpq.br/9441305190617028; Lima Neto, José Xavier de; http://lattes.cnpq.br/4087097955623085; Bezerra, Katyanna Sales; http://lattes.cnpq.br/5246433025467179Aminoácidos são os monômeros de proteínas e, por isso, sua geometria pode influenciar na estrutura e funcionamento proteicos. Alanina é um dos aminoácidos mais importantes, estando presente em grande quantidade nas proteínas e sendo bastante utilizado em estudos computacionais devido a suas características, que incluem ser o menor aminoácido quiral. Por estas razões, analisamos quatro estruturas formadas exclusivamente por alanina, sendo elas compostas por um, dois, três e quatro resíduos (ALA1, ALA2, ALA3 e ALA4, respectivamente). Estas estruturas foram submetidas a cálculos DFT, usando os funcionais M062X, B3LYP, B97D, WB97XD, BHandHLYP a PBE, ab initio, usando os métodos Hartree-Fock (HF) e MP2, com o conjunto de bases 6-31+g(d) para ambos os tipos de cálculo, e semi-empíricos, nomeadamente AM1 e PM3. Foi feita a otimização de sua geometria, a fim de comparar como o aumento da cadeia influenciou na estrutura dos resíduos de alanina e qual o efeito de cada método nos parâmetros estudados. Observamos que a geometria interna (comprimentos de ligação e ângulos) quase não foi afetada pelo método de cálculo aplicado, enquanto o número de resíduos na cadeia peptídica pode alterar ligeiramente a descrição dos ângulos, com AM1 e MP2 apresentando os menores desvios de ângulo de ligação. As cargas de Mülliken foram bastante semelhantes ao comparar os métodos de cálculo e os quatro grupos de cadeia peptídica, embora os resultados semi-empíricos tenham fornecido cargas atômicas ligeiramente diferentes quando comparadas com as de DFT, HF e MP2. Na energia total, observamos que os cálculos AM1, PM3 e HF apresentaram as maiores energias totais, enquanto B3LYP e WB97XD apresentaram os menores. Por fim, os orbitais moleculares de fronteira foram a característica mais afetada pela escolha do método de cálculo.Dissertação Análise in silico da interação entre a bomba de efluxo ACRABTOLC e inibidores(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2021-12-03) Batista, Sabrynna de Oliveira; Fulco, Umberto Laino; Melo, Maria Celeste Nunes de; 34195602300; http://lattes.cnpq.br/0580551464788795; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; http://lattes.cnpq.br/2697949543491903; Barbosa Filho, Francisco Ferreira; http://lattes.cnpq.br/2664045440231962; Bezerra, Katyanna Sales; http://lattes.cnpq.br/5246433025467179As bombas de efluxo são um importante mecanismo de defesa que as bactérias utilizam para evadir os métodos de tratamento antibiótico, usados na medicina no tratamento de doenças infecciosas. A AcrAB-TolC é um complexo protéico pertencente à família RND com importante distribuição em bactérias classificadas como agentes prioritários para desenvolvimento de métodos de combate. Durante muitos anos grupos de pesquisa vem desenvolvendo novos medicamentos com o intuito de mudar o atual cenário de multirresistência que esses microrganismos apresentam, dificultando a melhora de pacientes. Estudos utilizando moléculas inibidoras de bomba de efluxo, têm sido desenvolvidos como método alternativo para o combate das bactérias multirresistentes, a base desses inibidores é a potencialização dos métodos antibióticos já existentes. Dessa forma, este estudo tem como objetivo realizar análise ab initio da interação dos inibidores MBX2319 e seus derivados com o complexo AcrAB-TolC, através de cálculos da mecânica quântica, utilizando a Teoria do Funcional da Densidade (DFT). Os cálculos das energias de interação, dos resíduos envolvidos, foram feitos utilizando o Método de Fragmentação Molecular com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados apresentados, demonstram presença de ligações de hidrogênio que potencializam a força de interação entre ligantes analisados no complexo AcrAB-TolC. Além disso, o resíduo Phe178 apresentou resultados significativos nos 3 ligantes analisados, destacando sua importância para a energia total de interação. Como principais resíduos envolvidos na ligação da AcrAB-TolC com o antibiótico minociclina, utilizado para análise comparativa, temos o ILe277, Phe178, Gly179, Phe615, Arg620, Glu273, Asn274, Leu177 e Ser48. Já para o ligante MBX2319, os principais resíduos foram Phe178, Phe628, Val139, Phe610, Phe136, Phe615, Tyr327, Val612 e Phe617. Por fim, o ligante MBX3132, derivado do MBX2319, teve como principais resíduos o Phe178, Phe628, Phe615, Phe136, Phe610, Val612, Tyr327, ALa286 e o ILe277. Com esses resultados, podemos entender como melhorar os métodos de tratamento utilizados para auxiliar no combate a ação desse mecanismo de resistência bacteriana, e assim dar luz a futuras pesquisas.Dissertação Análise in silico da interação entre a integrina α2β1 e o colágeno(2016-03-18) Bezerra, Katyanna Sales; ; ; Albuquerque, Eudenilson Lins de; ; Freire, Valder Nogueira;A matriz extracelular (MEC) dos tecidos conjuntivos representa um complexo de numerosos membros de várias famílias de proteínas que delineiam sua integridade estrutural e várias funções fisiológicas. As interações que ocorrem entre a célula e a matriz desempenham um papel preponderante na fixação celular e migração, assim como também regulam e promovem a diferenciação celular e a expressão de genes. O controle dessas interações celulares é crucial para grande parte dos processos biológicos. As integrinas são uma família de glicoproteínas transmembranares, que funcionam como os principais receptores metazoários para a adesão celular, desempenhando um papel central em funções de suporte físico para a transdução de sinais, montagem do citoesqueleto de actina, expressão gênica e funções celulares. Estas glicoproteínas podem se ligar a glicoproteínas da matriz extracelular, tal como o colágeno, esta ligação permite a regulação e integridade da adesão celular, migração celular e resposta imune. Neste sentido, este trabalho tem como objetivo realizar uma análise ab initio da interação entre o domínio-I da integrina α2β1 e o colágeno com sequência GFOGER. A análise foi desenvolvida utilizando-se cálculos de mecânica quântica, no âmbito da Teoria do Funcional da Densidade (DFT), com aproximações do Gradiente Generalizado (GGA) para descrição dos efeitos de correlação e troca. As energias de interação entre os resíduos do domínio-I α2 da integrina e os resíduos do colágeno foram calculadas utilizando-se o método de fragmentação molecular com capas conjugadas (MFCC). Os resultados encontrados comprovam a importância do íon metálico presente na região MIDAS da integrina para a interação com a molécula do colágeno. A análise das energias de interação apresentaram os resíduos Glu11, Glu33, Glu55, Arg12, Arg34 e Arg56 da sequência GFOGER do colágeno, como cruciais para a interação com a integrina. Já os resíduos da integrina que demonstraram ser de grande relevência para a interação foram a Thr221, Asp219, Asp254 e Glu256. Além disso, os resultados também destacam a importância da alteração da conformação destes resíduos durante a interação entre as proteínas. Logo, o conhecimento das peculiaridades que envolvem a interação entre a integrina α2β1 podem auxiliar a compreensão de eventos ainda não totalmente esclarecidos, bem como fornecer dados relevantes sobre os aspectos particulares apresentados em modelos de mutações.Tese Desenvolvimento de vacina multiepítopo e análise de potenciais inibidores da protease Mpro do Sars-CoV-2 via vacinologia reversa e bioquímica computacional(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2024-09-09) Campos, Daniel Melo de Oliveira; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; Fulco, Umberto Laino; https://orcid.org/0000-0002-4528-9878; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; https://orcid.org/0000-0003-1646-921X; http://lattes.cnpq.br/2461374517882321; https://orcid.org/0000-0003-4016-3018; http://lattes.cnpq.br/9298368233770302; Rodrigues Neto, João Firmino; Vianna, Jéssica de Fátima; Bezerra, Katyanna SalesAs infecções causadas pelo SARS-CoV-2 representaram uma ameaça significativa à saúde pública global e continua sendo uma questão relevante e complexa. Esta tese teve como objetivo explorar novas abordagens para o combate ao vírus, focando no desenvolvimento de uma vacina multiepítopo e na identificação de potenciais inibidores da protease Mpro. Foram realizados dois estudos in silico: um dedicado ao design de uma vacina multiepítopo utilizando vacinologia reversa e outro voltado para o desenvolvimento de inibidores não covalentes por meio de química computacional. Além disso, a tese inclui uma revisão crítica sobre estratégias antivirais emergentes. Dessa forma, o primeiro capítulo desta tese apresenta uma revisão em forma de comentário sobre os alvos promissores e as estratégias farmacológicas adotadas durante o período pandêmico. Entre os principais alvos estavam a Mpro, a glicoproteína S e a TMPRSS2. Conclui-se que, apesar dos avanços, ainda eram necessárias evidências definitivas sobre a eficácia desses tratamentos. Enquanto isso, o reposicionamento de medicamentos existentes e o uso de plasma convalescente permaneciam como as melhores alternativas até que uma vacina eficaz fosse desenvolvida. No segundo capítulo, realizamos um estudo in sílico para o desenvolvimento de uma nova vacina multiepítopo contra SARS-CoV-2, incluindo as variantes Alfa, Beta, Gama, Delta e Omicron. Utilizamos uma abordagem imunoinformática para identificar os melhores epítopos imunogênicos das quatro proteínas estruturais do vírus (S, M, N e E) de 475 genomas sequenciados de regiões com alta incidência da doença. A vacina foi modelada, refinada, validada, e seu acoplamento molecular com o receptor TLR3 foi avaliado. Os resultados sugerem que a vacina candidata aumenta a resposta de anticorpos e deve ser testada em ensaios clínicos. No terceiro capítulo, avaliamos e comparamos dois potenciais inibidores não covalentes da Mpro do SARS-CoV-2, WU-04 e ML188, utilizando abordagens de química computacional, incluindo cálculos quânticos e análise ADMET. Nossos resultados revelaram que os resíduos Met165, Asn142, Glu166, His41 e Leu141 são críticos, pois interagem com alta afinidade com ambos os inibidores, sugerindo que esses resíduos são essenciais para a estabilização do complexo. A energia total calculada para o complexo Mpro-WU-04 foi de -52,21 kcal/mol, enquanto para o Mpro-ML188 foi de -40,47 kcal/mol, indicando que o inibidor WU-04 possui maior afinidade energética.Tese Estudo bioquímico quântico de interações entre o receptor androgênico, RNAr e MCL-1 e Ligantes(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2020-03-24) Bezerra, Katyanna Sales; Fulco, Umberto Laino; ; ; Galvão, Douglas Soares; ; Albuquerque, Eudenilson Lins de; ; Dalmolin, Rodrigo Juliani Siqueira; ; Freire, Valder Nogueira;Esta tese apresenta três pesquisas realizadas no campo da simulação ab initio, baseadas em princípios da Mecânica Quântica. O primeiro estudo retrata as particularidades das interações entre o receptor androgênico (RA) carregando uma mutação T877A, cuja qual promove promiscuidade no receptor, e dois fármacos antagonistas acetato de ciproterona e hidroxiflutamida (CPA e HFT) e um composto agonista (RLL). As energias de interação foram obtidas com base em métodos da química quântica baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) utilizando o método de Fragmentação com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados demonstram a relevância individual entre T877A-RA e os ligantes, apontando os principais resíduos que perfazem as interações. O segundo estudo apresenta a análise da interação entre RNA ribossômico 16S e a higromicina B (hygB) é um antibiótico aminoglicosídeo que afeta a translocação ribossômica, utilizando a estratégia MFCC à luz do DFT e parametrizações de constantes dielétricas. Os resultados apontaram que os nucleotídeos C1403, C1404, G1405, A1493, G1494, U1495, C1496 e U1498 tinham as energias de ligação mais negativas, tornando-os fortes candidatos para estabilizar o hygB em uma bolsa de ligação adequada da subunidade ribossômica 30S dos procariontes. Já o terceiro trabalho apresentado aqui investiga as interações entre a proteína anti-apoptótica MCL-1, a qual sua superexpressão tem a capacidade de bloquear a via de sinalização da apoptose permitindo o crescimento celular desordenado, e sete compostos químicos com potencial para inibir a proteína. A metodologia utilizada aqui também utiliza métodos quânticos baseados no DFT, além do MFCC. Os resultados apontaram que os resíduos Arg263, Met231, Val253 Phe270, Phe228, Phe254, Leu267 e Thr266 são de crucial importância para a ligação dos inibidores ao bolso hidrofóbico de MCL-1. Os métodos computacionais utilizados nos três estudos emergem como uma alternativa elegante e eficiente para o desenvolvimento de medicamentos.TCC Identification of Promiscuous T cell Epitopes on Mayaro virus structural proteins using immunoinformatics, molecular modeling, and QM:MM approaches(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2021-03-10) Silva, Maria Karolaynne; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; Oliveira, Claudio Bruno Silva de; Bezerra, Katyanna SalesThe Mayaro virus (MAYV) belongs to genus Alphavirus (family Togaviridae) and has been reported in several countries, especially in tropical regions of America. Due to its outbreaks and potential lack of medication, an effective vaccine formulation is strongly required. This study aimed to predict promiscuous T cell epitopes from structural polyproteins of MAYV using an immunoinformatics approach. For this purpose, consensus sequences were used to identify short protein sequences capable of binding to MHC class I and class II alleles. Our analysis pointed out 4 MHC-I/TCD8+ and 21 MHC-II/TCD4+ epitopes on capside (1;3), E1 (2;5), E2 (1;10), E3 (0;2), and 6K (0;1) proteins. These predicted epitopes were characterized by high antigenicity, immunogenicity, conservancy, non-allergenic, non-toxic, and good population coverage rate values for North and South American geographical areas. Afterwards, we used the crystal structure of human toll-like receptor 3 (TLR3) ectodomain as a template to predict, through docking essays, the placement of a vaccine prototype at the TLR3 receptor binding site. Finally, classical and quantum mechanics/molecular mechanics (QM:MM) computations were employed to improve the quality of docking calculations, with the QM part of the simulations being accomplished by using the density functional theory (DFT) formalism. These results provide important insights into the advancement of diagnostic platforms, the development of vaccines, and immunotherapeutic interventions.TCC Predição das propriedades físico-químicas, farmacocinéticas e de toxicidade de substâncias bioativas no combate da Doença de Chagas(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-07-05) Corrêa, Marianna de Oliveira; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; https://orcid.org/0000-0003-1374-0596; http://lattes.cnpq.br/2461374517882321; https://orcid.org/0009-0009-7552-4232; https://lattes.cnpq.br/0750182782320656; Menezes, Gabriela de Lima; https://orcid.org/0000-0002-8944-8148; http://lattes.cnpq.br/5922424775994735; Bezerra, Katyanna Sales; https://orcid.org/0000-0003-1019-9642; http://lattes.cnpq.br/5246433025467179Atualmente, o tratamento da doença de Chagas é limitado a dois medicamentos, nifurtimox e benzonidazol, os quais têm eficácia limitada e causam efeitos colaterais significativos, como náuseas, perda de peso e efeitos neuropsiquiátricos. Além disso, de acordo com a Organização Mundial da Saúde, esses medicamentos não são eficazes em todas as fases da doença, destacando a necessidade de desenvolver novas opções terapêuticas. Neste estudo, identificamos novas opções terapêuticas para a doença de Chagas por meio da análise de seis candidatos a fármacos: Posaconazole (POS), CHEMBL3104525, CHEMBL91704, CHEMBL193804 (BZTS), análogo de isoxazol e um derivado da 4-arilaminonolina-3-carbonitrila (DerM). Avaliamos 40 descritores físico-químicos e propriedades ADMET (Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade) para determinar a viabilidade de cada candidato, utilizando ferramentas de predição como admetlab2.0, admetSAR, preADMET, pkCSM e PredHerg. Durante o estudo, Posaconazole e CHEMBL91704 alcançaram resultados ADMET desfavoráveis, enquanto CHEMBL3104525, CHEMBL193804 e o análogo de isoxazol se destacaram por não serem cardiotóxicos. No entanto, apenas a molécula CHEMBL193804 atendeu a todas as regras de química medicinal, posicionando-a como o candidato mais promissor para o tratamento da doença de Chagas. Esses resultados indicam que a CHEMBL193804 possui propriedades farmacocinéticas mais adequadas e menor potencial tóxico, tornando-a potencialmente mais segura, com menor risco de efeitos adversos. Posteriormente, realizamos a avaliação do espectro de atividade biológica da proteína alvo, a Cruzaina (RCPDB id: 4klb), evidenciando o CHEMBL193804 (BZTS) como um candidato promissor para produção e comercialização, por meio de ferramentas computacionais validadas. Além disso, a análise do modo de ligação e descrição das interações intermoleculares pode fornecer informações relevantes para orientar o desenvolvimento de novos fármacos, com o intuito de abordar as problemáticas mencionadas anteriormente.TCC Predição de uma vacina multi-epítopo contra o vírus da febre amarela através de ferramentas de imunoinformática e modelagem molecular(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-02-14) Silva, Ohana Leticia Tavares da; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; 0000-0003-1646-921X; http://lattes.cnpq.br/2461374517882321; 0000-0003-3009-3618; http://lattes.cnpq.br/2669507500272414; Bezerra, Fabiana Lima; http://lattes.cnpq.br/5605301015478568; Bezerra, Katyanna Sales; http://lattes.cnpq.br/5246433025467179Surtos de febre amarela são observados periodicamente, sobretudo em regiões endêmicas. Contudo, em 2016, dois surtos de febre amarela urbana relacionados entre si (Luanda/Angola e Kinshasa/República Democrática do Congo) exportaram casos para outros países, dentre os quais a China, demonstrando que a febre amarela representa uma grave ameaça mundial que requer novos planejamentos estratégicos. Tal fato tem gerado preocupação quanto ao controle desse arbovírus, principalmente por não existir tratamento específico para essa doença. A vacina de vírus atenuado tem sido a forma mais eficaz de prevenção, mas sua utilização não é recomendada a grupos específicos de indivíduos, em decorrência de potenciais efeitos adversos. Nessa perspectiva, um protótipo de vacina de subunidades multi-epítopo capaz de gerar uma resposta imune eficaz contra diferentes cepas do vírus da febre amarela foi o objeto de pesquisa desse trabalho. Para o desenvolvimento desse protótipo, inicialmente, todo o proteoma viral - composto por três proteínas estruturais (E, prM e C) e sete não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5) – de 234 cepas foram usadas para a previsão de epítopos de células B e T através de ferramentas de Imunoinformática e Modelagem Molecular. Após uma avaliação do número de alelos do sistema antígeno leucocitário humano (HLA - human leukocyte antigen) que esses epítopos possuíam afinidade e testes de antigenicidade, imunogenicidade, alergenicidade, toxicidade e conservação, foram encontrados 10 epítopos de linfócitos T-citotóxicos (LTC) e 5 de linfócitos T-helper (LTH) com sobreposição aos epítopos de linfócitos B (LB). Esses epítopos foram lincados entre si e a um adjuvante β-defensina, originando uma sequência primária de aminoácidos com propriedades físico-químicas adequadas e teórico potencial vacinal, especificamente alta imunogenicidade e elevada cobertura populacional. A estrutura 3D dessa sequência foi projetada, refinada e teve sua qualidade validada. Em seguida, foi realizada a ancoragem do protótipo de vacina ao receptor do tipo Toll (TLR-2) para avaliar a capacidade e a afinidade de ligação entre ele, essa afinidade do complexo vacina-receptor foi equacionada em um modelo otimizado por QM:MM e as principais interações intermoleculares identificadas. Ademais, o modelo de vacina simulou uma boa resposta imunológica, além de apresentar uma sequência de códons otimizada incorporável ao vetor pET-28a(+) após teste de clonagem in silico. Em resumo, o protótipo de vacina multi-epítopo concebido é potencialmente eficaz como ferramenta de prevenção e controle da febre amarela, contudo as predições computacionais precisam ser validadas por estudos pré-clínicos.TCC Uso de técnicas ab initio no estudo de interações entre dois potenciais compostos farmacológicos e a protease da cepa mutante do vírus HIV-1(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2024-08-08) Silva, Gabriel Vinícius Rolim; Fulco, Umberto Laino; Menezes, Gabriela de Lima; https://orcid.org/0000-0002-8944-8148; http://lattes.cnpq.br/5922424775994735; https://orcid.org/0000-0002-4528-9878; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; https://orcid.org/0009-0004-5842-7629; https://lattes.cnpq.br/4068348897651694; Bezerra, Katyanna Sales; https://orcid.org/0000-0003-1019-9642; http://lattes.cnpq.br/5246433025467179A inibição da protease do HIV-1 é um marco da terapia anti-retroviral. Entretanto, a notória habilidade do HIV-1 de desenvolver resistência contra inibidores da protease (IPs) apresenta um desafio significativo ao inutilizar estratégias terapêuticas disponíveis. Entre os inibidores de protease disponíveis no mercado, o Darunavir (DRV) é uma das principais opções de tratamento para pacientes com infecções por variantes mutantes do HIV. No entanto, a emergência de cepas resistentes ao DRV é particularmente perigosa, pois reduz a eficácia deste medicamento essencial, limitando as opções terapêuticas disponíveis e aumentando o risco de falhas no tratamento. Sob esta ótica, este estudo busca representar as interações entre dois novos IPs, GRL-004 e GRL-063, com a protease (PR) de uma variante mutante (MUT) do HIV-1, utilizando ferramentas de ancoragem e simulações de dinâmica molecular (DM) para obter as conformações ideais entre ambos fármacos e a PR mutante do vírus. As simulações utilizaram cristais obtidos do Protein Data Bank (PDB). Após a seleção das estruturas correspondentes do GRL-004, GRL-063, e PR mutante com resistência adquirida ao DRV, uma série de otimizações foram feitas na proteína utilizando para identificar suas conformações de ligação ideal formando o complexo proteína-ligante apropriado. Estas conformações foram submetidas a simulações em DM de forma a selecionar o menor estado energético e a conformação mais estável entre todas as conformações obtidas. Em posse da conformação ideal, um destes complexos (PRMUT-GRL-063) foi submetido a cálculos quânticos para determinar suas energias de interação. De maneira notável, não foram identificadas nenhuma repulsão nas interações entre o ligante GRL-063 e a protease mutante do HIV. Aminoácidos VAL50A e VAL50B demonstram bons resultados energéticos ante sua importância funcional na protease e reforçam a eficácia do ligante. Outros aminoácidos de destaque pelas energias apresentadas foram PRO81B, ARG8A, PHE82A*, e ASN25A*. Este estudo aprimora nossa compreensão da dinâmica receptor-ligante e da adaptabilidade dos novos inibidores de protease, trazendo profundas implicações para a inovação de futuros medicamentos antirretrovirais.