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Efeito da telmisartana no modelo de mucosite oral induzida por 5-Fluorouracil em hamsters Golden Syriam (Mesocricetus auratus)
(2018-02-02) Barbosa, Maisie Mitchele; Medeiros, Caroline Addison Carvalho Xavier de; ; ; Araújo, Aurigena Antunes de; ; Barbosa, Patricia Batista Barra Medeiros;
A mucosite oral (MO) é um efeito colateral debilitante frequentemente presente nos pacientes em tratamento de câncer, que afeta a cavidade oral ou orofaringe. As lesões resultantes da MO podem comprometer a qualidade de vida dos pacientes submetidos a radioterapia e/ou a quimioterapia, bem como contribuir na suspensão do protocolo do tratamento do câncer. Este estudo tem como objetivo avaliar os efeitos anti-inflamatórios da Telmisartana (TELM), um antagonista do receptor de angiotensina II, em um modelo experimental de mucosite oral induzido pelo quimioterápico 5-fluorouracil (5-FU) em hamsters. No decorrer de 10 dias, grupos de animais que foram submetidos ao 5-FU, foram tratados com telmisartana nas doses de 1, 5 ou 10mg/Kg. Os animais receberam injeção intraperitoneal de 5-fluorouracil no 1° e 2° dia, nas doses de 60 e 40mg/Kg, respectivamente, e tiveram a sua bolsa jugal direita evertida e arranhada superficialmente no 4° dia. Os animais foram eutanasiados no 10° dia e amostras de sangue e das mucosas foram coletadas. As mucosas foram avaliadas clinicamente, por meio da atribuição de escores após análises macroscópica e histopatológica. Os níveis de TNF-α e IL-1β foram determinados pelo ELISA. Foram realizadas análises por imunohistoquímica para MMP-9, COX-2 e TGF-β, imunofluorescência para NOSi e NF-κB/p65, expressão proteica para SMAD 2/3 por Western blot e RT-PCR para STAT1, PPAR-γ e NF-κB/p65. As amostras de sangue foram utilizadas para avaliação da função hepática e renal, bem como para a contagem de leucócitos. Os resultados demonstraram que a Telmisartana na dose de 5 ou 10 mg/Kg preveniu os efeitos inflamatórios da MO, com diminuição dos escores macroscópicos e histopatológicos (p < 0,05) e níveis de citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1β (p < 0,05). A TELM na dose de 10 mg/Kg diminuiu a imunomarcação para MMP-9, COX-2 e TGF-β, reduziu a imunoexpressão para NOSi e NF-κB/p65 e a expressão proteica de SMAD 2/3. TELM nas doses de 5 ou 10 mg/Kg reduziu a expressão gênica do STAT1 e NF-κB/p65 e aumentou a expressão do PPAR-γ, comparado com o grupo 5-FU. Os grupos tratados com TELM nas doses de 1, 5 ou 10mg/Kg não apresentaram diferença significativa (p < 0,05) nos níveis das funções hepática e renal e demonstraram diminuição no número de leucócitos quando comparados com o grupo 5-FU. Assim sendo, o fármaco Telmisartana teve um efeito protetor na MO induzida em hamsters, porém, mais estudos ainda são necessários.
Protective effect of dexamethasone on 5-FU-induced oral mucositis in hamsters
(Augusta University, UNITED STATES, 2017-10-23) Araújo, Aurigena Antunes de; Ribeiro, Susana Barbosa; Araújo Júnior, Raimundo Fernandes de; Brito, Gerly Anne de Castro; Leitão, Renata Carvalho; Barbosa, Maisie Mitchele; Garcia, Vinicius Barreto; Medeiros, Aldo Cunha; Medeiros, Caroline Addison Carvalho Xavier de
Oral mucositis (OM) is an important side effect of cancer treatment, characterized by ulcerative lesions in the mucosa of patients undergoing radiotherapy or chemotherapy, which has marked effects on patient quality of life and cancer therapy continuity. Considering that few protocols have demonstrated efficacy in preventing this side effect, the aim of this study was to examine the effect of dexamethasone (DEX) on OM induced by 5-fluorouracil (5-FU) in hamsters by studying signaling pathways. OM was induced in hamsters by 5-FU followed by mechanical trauma (MT) on day 4. On day 10, the animals were euthanized. The experimental groups included saline, MT, 5-FU, and DEX (0.25, 0.5, or 1 mg/kg). Macroscopic, histopathological, and immunohistochemical analyses as well as immunofluorescence experiments were performed on the oral mucosa of the animals. The oral mucosal samples were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assays, and quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR). DEX (0.5 or 1 mg/kg) reduced inflammation and ulceration of the oral mucosa of hamsters. In addition, DEX (1 mg/kg) reduced the cytokine levels of tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β, and macrophage migration inhibitory factor (MIF). DEX (1 mg/kg) also reduced the immunoexpression of cyclooxygenase (COX)-2, matrix metalloproteinase (MMP)-2, transforming growth factor (TGF)-β, MIF, Smad 2/3, Smad 2/3 phosphorylated and NFκB p65 in the jugal mucosa. Finally, DEX (1 mg/kg) increased interleukin-1 receptor-associated kinase 3 (IRAK-M), glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ), and mitogen-activated protein kinase (MKP1) gene expression and reduced NFκB p65 and serine threonine kinase (AKt) gene expression, relative to the 5-FU group. Thus, DEX improved OM induced by 5-FU in hamsters.

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