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Acerca da participação da PKMZ na reconsolidação da memória de reconhecimento de objetos
(2018-07-18) Apolinário, Gênedy Karielly da Silva; Cammarota, Martin Pablo; ; ; Laplagne, Diego Andres; ; Barbosa, Flávio Freitas;
Recordar fatos e eventos necessita da memória de reconhecimento de objetos (MRO). O processo de reconsolidação integra nova informação na MRO mediante um mecanismo que envolve mudanças na eficácia sináptica hipocampal e na sinalização mediada pelo fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Por sua vez, o BDNF modula positivamente a indução e a manutenção da potenciação de longa duração (LTP) através de um processo que requer a ativação de uma isoforma de PKC atípica denominada proteína quinase M zeta (PKMζ) a qual, acredita-se, é capaz de preservar as memórias ao controlar a funcionalidade dos receptores AMPA (AMPAR). No entanto, e apesar desses antecedentes, a possível participação da PKMζ na reconsolidação da MRO ainda não tem sido estudada. Utilizando ratos Wistar machos, nós encontramos que a inibição da PKMζ hipocampal com o peptídeo inibitório zeta (ZIP) ou com oligonucleotídeos antisentido, mas não o bloqueio da PKCι/λ com ICAP, impediu a retenção da MRO, mas só apenas quando esta foi reativada na presença de um objeto desconhecido. Consistente com esses resultados, a reativação da MRO aumentou os níveis de expressão da PKMζ hipocampal unicamente quando esta ocorreu em presença de um objeto não familiar. Também encontramos que a coinfusão de BDNF recombinante reverteu à amnésia induzida pela inibição da síntese proteica hipocampal após a reativação da MRO, mas não aquela provocada pelo ZIP, o qual não afetou nem a atividade oscilatória espontânea nem a fosforilação da CaMKII no hipocampo. Mais ainda, observamos que o bloqueio da inserção dos AMPAR na membrana neuronal prejudicou a retenção da MRO enquanto que a inibição farmacológica da endocitose destes receptores aumentou os níveis de GluA1 e GluA2 associados às PSDs hipocampais e reverteu o efeito amnésico do ZIP. Sabe-se que a consolidação da MRO, mas não sua reconsolidação, requer a indução de síntese de proteínas no córtex entorrinal (CE). Nós encontramos que aqueles animais que se tornaram amnésicos pela administração de ZIP após a reativação da MRO readquiriram esta quando retreinados, mas a inibição da síntese proteica no CE impediu esse reaprendizado, como se a memória em questão tivesse tido que ser consolidada novamente. Nossos resultados demonstram que a PKMζ hipocampal atua downstream o BDNF para regular a reciclagem dos AMPAR durante a reconsolidação, e indicam que a inibição da PKMζ durante esse processo apaga a MRO.
Acoplamento dos sinais frontais do cérebro à respiração de ratos durante repertório comportamental espontâneo no campo aberto
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-02-13) Barreto, Davi Drieskens Carvalho de Castro Sá; Laplagne, Diego Andrés; https://orcid.org/0000-0001-5860-1667; http://lattes.cnpq.br/0293416967746987; http://lattes.cnpq.br/7235040136157868; Takahashi, Daniel Yasumasa; Velho, Tarciso André Ferreira; http://lattes.cnpq.br/8194534389725093; Belluscio, Mariano Andrés; Barbosa, Flávio Freitas
A respiração é um ritmo essencial para a vida, e o principal sistema que mamíferos terrestres utilizam para sentir o cheiro do mundo ao redor. Ciclos respiratórios carregam passivamente moléculas odorantes que se ligam aos receptores olfatórios no epitélio olfativo, e cada ciclo é suficiente como uma unidade da sensação do odor. Também sabe-se hoje em dia que a respiração modula a atividade cerebral. Em 1942, o trabalho de Edgar Adrian mostrou que o fluxo rítmico de ar no epitélio olfativo do porco-espinho gera oscilações no bulbo olfatório. Trabalhos recentes em roedores mostraram que oscilações neurais sincronizadas à atividade respiratória ocorrem não apenas no bulbo olfatório, mas em áreas mais distantes no cérebro, como os córtices pré-frontal e visual, e em áreas subcorticais, como o hipocampo e a amígdala. De forma intrigante, estes ritmos respiratórios distribuídos não estão presentes continuamente. Ao contrário, o acoplamento entre a atividade neural e a respiração dentre as áreas cerebrais muda dramaticamente com o tempo. Estudos anteriores mostraram que o poder dessas oscilações acopladas à respiração é maior em áreas frontais. Para entender essa dinâmica, nós gravamos, simultaneamente, vídeo de profundidade, junto à respiração (pressão intranasal) e sinais cerebrais distribuídos (córtices cingulado anterior, pré límbico, orbitofrontal medial e parietal, e o bulbo olfatório) em 6 ratos enquanto se comportavam espontaneamente num campo aberto enriquecido (21 sessões de 30 minutos cada). Os animais mostraram um rico repertório comportamental, indo de imobilidade (sono presumido) à locomoção, comportamento de autolimpeza, rearing, e exploração de objetos. Nesta tese, vamos apresentar e discutir resultados sobre a modulação, pela respiração, de frequências altas e baixas do potencial de campo local (LFP) de áreas frontais do cérebro de ratos. Nós vamos mostrar como a magnitude dessa modulação depende fortemente da frequência respiratória dos ratos, e da área registrada. Nós descobrimos que todas as frequências respiratórias modulam a atividade do LFP em todas as áreas, com uma modulação mais forte em componentes de frequência mais baixa do LFP no bulbo olfatório e uma modulação mais forte em componentes de frequência mais alta do LFP (gamma) no córtex orbitofrontal medial. Para entender melhor as possíveis modulações da força do acoplamento entre o sinal neural e a respiração, nós detectamos e selecionamos estados comportamentais dos animais, e quantificamos o acoplamento neural à respiração para cada um deles. Nós achamos uma modulação significativa do LFP, pela respiração, em todos os comportamentos, com uma maior modulação no comportamento de autolimpeza. Os resultados mostrados aqui podem ajudar a entender melhor algumas peças desse quebra cabeça, e vão levantar mais questões sobre como e quando a respiração modula a atividade neural do cérebro frontal.
Avaliação de duas variedades de Passiflora edulis sobre as respostas comportamentais de camundongos e um possível mecanismo de ação
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2015-12-11) Ayres, Adriana Soeiro de Farias Silva Junqueira; ; http://lattes.cnpq.br/1759328747578795; ; http://lattes.cnpq.br/1352365053576023; Silva, Aldair José Sarmento; ; http://lattes.cnpq.br/7521684851617784; Barbosa, Flávio Freitas; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820; Langassner, Silvana Maria Zucolotto; ; http://lattes.cnpq.br/7390416147619446; Rachetti, Vanessa de Paula Soares; ; http://lattes.cnpq.br/1524215726056886
As plantas medicinais constituem uma rica fonte de compostos biologicamente ativos com seu potencial terapêutico para o tratamento de diversos transtornos psiquiátricos, como os transtornos de ansiedade e depressão. O transtorno de ansiedade generalizada tem aumentado de forma significativa, sendo o segundo transtorno mais prevalente em locais de assistência à saúde pública. A depressão é considerada um transtorno psiquiátrico crônico e comum que afeta 350 milhões de indivíduos de todas as idades ao redor do mundo. Neste contexto as condutas de intervenção farmacológica que vêm sendo empregadas, embora eficazes, deixam a desejar, quando observados seus efeitos adversos. A Passiflora é uma variedade comumente conhecida comercialmente, mas também é usada na medicina tradicional brasileira. A Passiflora edulis exibe considerável variabilidade morfológica. Esta planta produz dois tipos de fruto: o roxo (P. edulis var. edulis) e o amarelo (P. edulis var. flavicarpa). O presente estudo investigou os efeitos centrais do extrato aquoso das folhas de duas variedades da espécie Passiflora edulis em testes comportamentais utilizados para avaliar comportamentos relacionados à ansiedade e depressão, bem como investigou o potencial efeito do tipo antidepressivo das subfrações da Passiflora edulis var. edulis e os mecanismos neurofarmacológicos responsáveis por essa ação. Para a realização desse estudo foram utilizados camundongos Swiss machos (2 meses de idade, pesando 30-35 g). Os animais receberam o extrato aquoso das folhas das duas espécies de Passiflora: Passiflora edulis Sims var. edulis (PEE - 100, 300, 1000 mg/Kg) e subfrações AcOet, BuOH e residual (25, 50, 75, 100 mg/Kg), e a P. edulis var. flavicarpa (PEF - 30, 100, 300, 1000 mg/Kg) ou solução salina, por gavagem, 60 minutos antes dos testes do labirinto em cruz elevado (LCE), teste de campo aberto (TCA), teste de natação forçada (TNF) e teste de sedação induzido por tiopental. Para investigar o mecanismo de ação da atividade do tipo antidepressiva das subfrações foram utilizadas as seguintes drogas: PCPA (inibidor da síntese de 5-HT), AMPT (inibidor da síntese de catecolaminas), DSP-4 (neurotoxina noradrenérgica) e Sulpiride (antagonista seletivo de receptor dopaminérgico D2). Foram utilizados como controle positivo padrão, a fluoxetina e a nortriptilina. Os resultados do perfil fitoquímico demonstram características bem distintas para o extrato aquoso das variedades de P. edulis “flavicarpa” e “edulis”. Os extratos aquosos de ambas as variedades de P. edulis compartilham atividade do tipo ansiolítica (PEE 300 mg/Kg; PEF 300 e 1000 mg/Kg) e antidepressiva (PEE 300 mg/Kg; PEF 1000 mg/Kg), enquanto o efeito hipolocomotor/sedativo só foi visto para a PEE (1000 mg/Kg). Ambas subfrações AcOet e BuOH do extrato aquoso da PEE apresentaram atividade do tipo antidepressiva na dose de 50 mg/Kg no TNF. Os dados sugerem que o efeito do tipo antidepressivo das subfrações da P. edulis envolve a neurotransmissão serotoninérgica e catecolaminérgica, principalmente dopaminérgica, haja visto que o pré-tratamento com DSP-4 não afetou a ação antidepressiva das subfrações, enquanto que mostrou ser dependente da ativação de receptores dopaminérgicos D2.
A cafeína como agente modulador do ciclo atividade-repouso e memória em saguis (Callithrix jacchus)
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2014-09-26) Santana, Kathiane dos Santos; Araújo, John Fontenele; ; http://lattes.cnpq.br/3347815035685882; ; http://lattes.cnpq.br/9223607558408313; Silva, Crhistiane Andressa da; ; http://lattes.cnpq.br/7719402434185924; Barbosa, Flávio Freitas; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820; Belchior, Hindiael Aeraf; ; http://lattes.cnpq.br/2815729240392635; Coelho, Nicole Leite Galvão; ; http://lattes.cnpq.br/9256395169042054
A cafeína é a substância psicoativa mais utilizada, com efeitos na melhoria da atenção, humor, memória e alerta. Mas quando ingerida próxima ao horário de dormir, o que também pode interferir na memória. Portanto, o objetivo do trabalho foi avaliar o efeito da cafeína na memória, e se este efeito é dependente de alterações do ciclo de atividade-repouso, em saguis (Calithrix jacchus). Foram utilizados 16 saguis adultos (10 fêmeas e 6 machos), mantidos individualmente em laboratório e submetidos ao ciclo claro-escuro 12:12 h. Para registro do ciclo atividade-repouso foi utilizado dois sensores. O sensor baseado em giroscópio totaliza atividade a cada 30 seg, e detecta o mínimo de movimentação exercida pelo animal, sendo inédito em averiguar atividade noturna. O segundo sensor é o de infravermelho, que totaliza a cada 5 min e não detecta movimento dentro da caixa ninho, sendo utilizado pra registro diurno. Ainda utilizamos câmera para registro da fase de repouso para um sagui. A tarefa cognitiva teve todas as sessões gravadas, e contou com cinco fases: 1) dois dias de habituação. 2) Treinos, onde os saguis discriminavam um contexto reforçado (CR) de um não-reforçado (CNR) por 8 dias. 3) Administração oral da cafeína (10mg/kg ) ou placebo mais ou menos 1 hora antes do início do sono, por 8 dias, com animais ingerido placebo ou cafeína. 4) Retreino, seguido da administração do placebo (com o grupo placebo - GP) ou cafeína (com os grupos contínuo- GC e agudo- GA). 5) Teste, para avaliar aprendizagem ao CR. As sessões duravam 8 min, e iniciavam às 7:00 h para as habituações, treinos e teste; e às 15:15 h para o retreino. Os resultados demonstraram que para a primeira validação dos sensores baseados em giroscópio, que foi a comparação com o registro da câmera, houve coincidência dos métodos de 68,57% do registro de atividade noturna.Assim, os sensores baseados em giroscópio foram capazes de detectar atividade noturna. A segunda validação foi a comparação da atividade locomotora registrada pelos sensores de infravermelho, onde as curvas de atividade para ambos os sensores se assemelharam quanto ao padrão de distribuição. Ao averiguar o efeito da cafeína no ritmo de atividade-repouso para GP, GA e GC, utilizando os sensores baseado em giroscópio e de infravermelho, a maioria das diferenças existentes foram intra-grupo. Para os dados da tarefa cognitiva, os saguis aprenderam a discriminar CR de CNR. Quanto ao efeito da cafeína na evocação da memória, o GC apresentou déficits para recordação da tarefa durante o teste, e GA não foi afetado pela administração da cafeína. Como conclusões, temos que a cafeína próxima ao sono possui efeito modulatório na memória em saguis. Ainda, o sensor baseado em giroscópio foi capaz de registrar atividade noturna. Portanto o uso deste dispositivo, não invasivo, permite os saguis exibirem seu comportamento dentro das condições laboratoriais, o mais natural possível.
Codificação de localização e identidade de objetos em populações neuronais do hipocampo e do córtex cingulado anterior
(2010-09) Belchior, Hindiael; Barbosa, Flávio Freitas; Lemos, Nelson; Silva, Regina; Ribeiro, Sidarta Tollendal Gomes
Diversos estudos sugerem o envolvimento do hipocampo e do córtex cingulado anterior na aquisição de memórias episódicas. No entanto, pouco se sabe sobre o modo como estruturas codificam informações complexas acerca do contexto de um ambiente. O objetivo deste trabalho é avaliar como neurônios dessas estruturas respondem durante a exploração de dois conjuntos de objetos em uma arena familiar. Duas matrizes de microeletrodos foram cirurgicamente implantadas para registros crônicos da atividade de neurônios isolados e do potencial de campo local na sub-região CA1 do hipocampo dorsal direito e bilateralmente no córtex cingulado anterior de um rato Wistar macho (~300g). Após 10 dias de recuperação, o animal foi submetido a duas sessões de 10 minutos de exploração de um campo aberto circular intervaladas por 90 minutos numa caixa de dormir à qual o animal estava previamente habituado. No dia seguinte, quatro cópias do objeto A foram introduzidas no campo para a exploração da primeira sessão. Após 90 minutos na caixa de dormir, o animal foi re-exposto ao campo com quatro cópias do objeto B, das quais duas foram colocadas nos mesmos locais dos objetos A na primeira sessão de exploração. O comportamento foi continuamente monitorado por um sistema de vídeo que sincroniza a posição do animal ao registro de dados neurais. A atividade de 37 neurônios foi registrada em cada sessão experimental, dos quais 14 foram hipocampais e 23 corticais. Observamos um neurônio hipocampal que aumenta a taxa de disparos apenas para o objeto A em uma posição específica, o qual denominamos ‘neurônio item-posição’ (teste t; p<0,05). Este mesmo neurônio não responde a objetos A posicionados em diferentes locais, nem a um objeto B na posição onde estava A. Além disso, verificamos que o neurônio item-posição é fortemente modulado por oscilações teta hipocampais (6-10 Hz; teste de Rayleigh, p<0,01). Como esperado, os neurônios corticais não codificaram as diferentes localizações dos objetos. Por outro lado, ao compararmos diferentes itens (AxB) localizados em uma mesma posição entre as sessões, observamos que três neurônios hipocampais e dois neurônios corticais apresentaram diferenças de taxa de disparo de acordo com a identidade do objeto. Contudo, verificamos que os neurônios que codificam apenas a identidade do objeto não sofreram modulação por oscilações teta. Nossos resultados preliminares sugerem que o hipocampo e o córtex cingulado anterior estão envolvidos na formação de memórias episódicas e na identificação de objetos. Regidos por oscilações teta, neurônios hipocampais codificam identidade e posição do objeto. Além disso, tanto neurônios hipocampais como corticais codificam a identidade dos objetos. Assim, mesmo durante breves exposições a diferentes conjuntos de objetos, neurônios do hipocampo dorsal e cingulado anterior codificam respectivamente o local e a identidade de objetos em um campo aberto.
Coordenação de ritmos sensório-motores durante comportamento exploratório em ratos
(2016-08-17) Alves, Joseph Andrews Belo; Laplagne, Diego Andres; ; http://lattes.cnpq.br/0293416967746987; ; http://lattes.cnpq.br/2208463804201457; Tort, Adriano Bretanha Lopes; ; http://lattes.cnpq.br/3181888189086405; Barbosa, Flávio Freitas; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820
Ao explorar ativamente o ambiente, ratos exibem comportamentos sensório-motores rítmicos com frequência na faixa teta (5-10 Hz). Dentre esses estão o sniffing (respiração ativa e rápida), o whisking (movimento das vibrissas faciais) e as vocalizações ultrassônicas. Estudos recentes mostraram formas de sincronicidades entre tais ritmos: a protração e retração das vibrissas estão associadas em fase, respectivamente, à inalação e exalação respiratória; a constrição das cordas vocais necessária para a produção vocal, por sua vez, está condicionada à fase exalante do sniffing e de retração do whisking. Embora essas e outras observações indiquem uma interação entre ritmos e geradores de padrões no tronco encefálico aos quais são atribuídos os movimentos orais, faciais e respiratórios. Com o intuito de adquirir melhor compreensão acerca das hierarquias concernentes aos circuitos neurais envolvidos em tais atividades, nós gravamos simultaneamente o whisking, sniffing e as vocalizações em ratos durante livre exploração social. Para este propósito, oito eletrodos foram inseridos cirurgicamente para a aquisição de sinais eletromiográficos bilaterais dos músculos que controlam as vibrissas e uma cânula foi implantada por meio de uma perfuração no osso nasal para o registro do ciclo respiratório. Após recuperação e habituação, dois ratos (um implantado e outro de estímulo) foram posicionados sobre duas plataformas separadas por uma fenda onde possibilitava a exploração mútua dos animais. Esses episódios foram filmados através de uma câmera de alta velocidade (250 Hz) para a captura dos movimentos das vibrissas. As vocalizações ultrassônicas foram detectadas por um microfone suspenso. Nós conduzimos análises de fase e frequência para validar os sinais registrados e caracterizar as ações recíprocas entre esses ciclos em contextos sociais. Os resultados confirmaram que ambos o whisking e o sniffing ocorrem em turnos nas frequências teta durante exploração social. Além disso, a esperada relação em anti-fase entre os sinais dos grupos musculares que controlam a protração e retração das vibrissas assim como a forte sincronia com o ciclo respiratório foram observadas. Interessantemente, nossos dados sugerem que esta sincronia é imediatamente dissipada durante a emissão de vocalizações ultrassônicas. Em vez disso, nós presenciamos um novo comportamento de whisking, que consiste em retração e protração ativas e independentes do ciclo respiratório.
Depressão experimental induzida pela administração única e repetida dexametasona em camundongos: ferramenta para estudo do potencial antidepressivo de antagonistas NOP
(2018-12-14) Souza, Ingrid Brasilino Montenegro Bento de; Gavioli, Elaine Cristina; ; ; Engelberth, Rovena Clara Galvão Januário; ; Rachetti, Vanessa de Paula Soares; ; Barbosa, Flávio Freitas; ; Medeiros, Iris Ucella de;
A depressão maior pode ser desencadeada por eventos estressantes que desregulam a resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), promovendo em algumas circunstâncias elevação sustentada dos níveis de glicocorticoides circulantes. A hipersecreção de glicocorticoides pode alterar a funcionalidade receptores de glicocorticoides (rG) no sistema nervoso central, principalmente quanto ao eixo HHA e o hipocampo, gerando anormalidades comportamentais que são observadas em pacientes depressivos. Evidências clínicas e pré-clínicas sugerem efeito antidepressivo decorrente do bloqueio do receptor NOP. Neste sentido, o presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos comportamentais da administração única e repetida de dexametasona em camundongos e do antagonista do receptor NOP, SB-612111, neste modelo experimental. Para isso, foram utilizados camundongos Swiss machos e fêmeas. O comportamento do tipo depressivo foi avaliado através do teste de suspensão pela cauda (TSC), do splash test e do teste de interação social, além disso, a atividade locomotora espontânea dos camundongos foi mensurada no campo aberto. A dexametasona (64 µg/kg, sc) de forma única elevou o tempo de imobilidade no TSC, a latência para a autolimpeza no splash test e reduziu a frequência de interações com um animal desconhecido. O tratamento com os antidepressivos nortriptilina e venlafaxina (mbos 30 mg/kg, ip) reverteu a maior parte destes comportamentos, a exceção da interação social. Ainda, a dexametasona administrada agudamente não afetou a lomocoção espontânea dos animais, porém a administração única de nortriptilina e venlafaxina reduziu significativamente a distância total percorrida, principalmente em machos. Adicionalmente, o tratamento com o antagonista NOP reverteu o comportamento do tipo depressivo causado pela administração aguda de dexametasona no TSC e reduziu a latência para autolimpeza no splash test, sem alterar a locomoção dos camundongos. Para o protocolo repetido, a dexametasona (16 µg/kg, sc) foi administrada durante 14 dias e o comportamento mensuradouma vez na semana. Nos sete primeiros dias de administração de dexametasona, foi observada a elevação da imobilidade no TSC e o aumento de latência no splash test, sem alterar a locomoção no campo aberto. O tratamento com imipramina (nos últimos 7 dias, 20 mg/kg, ip) reverteu o aumento da imobilidade no TSC e o aumento da latência para autolimpeza no splash test indyuzido pela dexametasona. Em conclusão, os dados sugerem que a dexametasona em administração aguda e repetida induz efeito do tipo depressivo que é revertido pelos antidepressivos convencionais e pelo bloqueio do receptor NOP (agudamente). Esses achados contribuem para adicionar novas evidências sobre um modelo neuroendócrino de depressão capaz de ser realizado em camundongos de ambos os sexos. Em última análise, nossos dados reforçam o crescente corpo de informações sobre o potencial terapêutico dos antagonistas do NOP no tratamento da depressão.
Diferenças funcionais das regiões hipocampais na formação da memória do tipo o quê", "quando" e "onde" em ratos
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2011-01-20) Barbosa, Flávio Freitas; Silva, Regina Helena da; ; http://lattes.cnpq.br/0101190051087933; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820; Ribeiro, Sidarta Tollendal Gomes; ; http://lattes.cnpq.br/0649912135067700; Brandão, Marcus Lira; ; http://lattes.cnpq.br/7401067907553682; Quillfeldt, Jorge Alberto; ; http://lattes.cnpq.br/9645409237037238; Gavioli, Elaine Cristina;
A memória episódica refere-se à capacidade de recordar quando e onde um determinado evento ocorreu. O hipocampo é uma estrutura chave para esse sistema de memória e diversos estudos teóricos têm sugerido que o giro denteado (GD) e CA3 estão envolvidos na aquisição rápida da memória episódica, enquanto a sub-região CA1 estaria envolvida na separação temporal de diferentes episódios. Contudo, há poucos estudos em modelos animais com tarefas que acessem os aspectos ―o que‖, ―quando‖ e ―onde‖ simultaneamente. Recentemente, uma tarefa de reconhecimento de objetos em roedores que avalia a memória similar a episódica foi desenvolvida. A tarefa consiste em duas sessões de treino e uma de teste, cada uma com 5 minutos de duração. Na primeira sessão de treino o rato é colocado em uma arena familiar com quatro objetos idênticos (A), após uma hora o rato é reexposto ao campo com outras cópias (B). O teste é realizado 1 h depois, e o animal é apresentado a dois objetos da segunda e dois objetos da primeira exposição, sendo que um dos objetos A está uma nova localização no campo aberto. Espera-se que o objeto mais antigo e deslocado seja o mais explorado. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel das sub-regiões hipocampais na aquisição da memória similar a episódica em ratos. Inicialmente, avaliamos a capacidade de ratos Wistar evocarem essa tarefa após 24 h de retenção, uma vez que a tarefa foi desenvolvida inicialmente com um intervalo de 1h. De fato, os animais conseguiram discriminar a localização e a ordem de apresentação dos objetos após um intervalo de 24h. Além disso, a administração de escopolamina (1 mg/kg, ip) imediatamente após o treino prejudicou o desempenho dos animais, o que favoreceu a validação desse protocolo com esse intervalo de retenção. Esse novo intervalo permitiu avaliar o efeito da inativação temporária do giro denteado/CA3 e de CA1 na aquisição desta tarefa. Muscimol, um agonista gabaérgico (0,250 μg/μl; volume = 0,5 μl), ou solução salina no mesmo volume foram injetados nessas sub-regiões quinze minutos antes da primeira sessão de treino. A inativação pré-treino do GD/CA3 prejudicou a discriminação espacial dos objetos, enquanto que a inativação de CA1 levou a exploração igual dos objetos, independentemente da localização ou ordem de apresentação. Estes resultados corroboram os modelos teóricos, indicando um papel importante de GD/CA3 na aquisição rápida de memórias episódicas, assim como na separação de padrões espaciais, enquanto a sub-regiãoCA1 estaria relacionada com a consolidação dos diferentes episódios
Differential roles of the dorsal hippocampal regions in the acquisition of spatial and temporal aspects of episodic-like memory
(2012-04-21) Barbosa, Flávio Freitas; Pontes, Isabella Maria de Oliveira; Ribeiro, Sidarta Tollendal Gomes; Ribeiro, Alessandra Mussi; Silva, Regina Helena
Episodic memory refers to the recollection of what, where and when an event occurred. Computational models suggest that the dentate gyrus (DG) and the CA3 hippocampal subregions are involved in pattern separation and the rapid acquisition of episodes, while CA1 is involved in the formation of a temporal context. Most of the studies performed to test this hypothesis failed to simultaneously address the aspects of episodic memory. Recently, a new task of object recognition was validated in rats. In the first sample trial, the rat is exposed to four copies of an object. In second sample, the rat is exposed to four copies of a different object. In the test trial, two copies of each of the previous objects are presented. One copy of the object used in sample trial one is located in a different place, and it is expected to be the most explored. Our goal was to evaluate whether the pharmacological inactivation of the dorsal DG/CA3 and CA1 subregions could differentially impair the acquisition of the task. Inactivation of the DG/CA3 subregions impaired the spatial discrimination, while the temporal discrimination was preserved. Rats treated with muscimol in CA1 explored all the objects equally well, irrespective of place or presentation time. Our results are consistent with computational models that postulate a role for DG/CA3 in rapid encoding and in spatial pattern separation, and a role for CA1 in the in the formation of the temporal context of events and as well as in detecting spatial novelty.
Efeito do alerta e valência emocional nos componentes de lembrança e familiaridade da memória episódica
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2014-07-30) Fernandes, Cleanto Rogério Rego; Araújo, John Fontenele; ; http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4792718J4; ; http://lattes.cnpq.br/1142326255718500; Miguel, Mario André Leocadio; ; http://lattes.cnpq.br/9973095281534917; Barbosa, Flávio Freitas; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820
O sistema de memória episódica nos permite recuperar informações sobre eventos, incluindo os seus aspectos contextuais. Tem sido sugerido que a memória episódica é composta por dois componentes independentes: lembrança e familiaridade. A lembrança está relacionada com a recuperação vívida e detalhada dos itens e sua informação contextual, enquanto a familiaridade é a capacidade de reconhecer os itens previamente vistos como familiares. Apesar do fato de que a emoção é um dos processos mais influentes na memória, poucos estudos têm investigado o seu efeito sobre a lembrança a familiaridade. Outra limitação dos estudos sobre o efeito da emoção na memória é que a maioria deles não considerou adequadamente os efeitos diferenciais do alerta e valência positiva / negativa. O principal objetivo do presente trabalho é investigar o efeito independente do alerta e valência emocional na lembrança e familiaridade, bem como testar algumas hipóteses que têm sido sugeridas sobre o efeito da emoção na memória episódica. Os participantes da pesquisa realizaram uma tarefa de reconhecimento de três listas de fotos emocionais: negativa de alto alerta, positiva de alto alerta e positiva de baixo alerta. Na sessão de teste, os participantes também avaliaram o nível de confiança de suas respostas. As avaliações de confiança foram utilizados para traçar curvas ROC e estimar as contribuições da lembrança e familiaridade no desempenho do reconhecimento. Como principais resultados, verificou-se que a valência negativa aumentou o componente de lembrança, sem qualquer efeito sobre a familiaridade ou acurácia do reconhecimento. O alerta não afetou o desempenho de reconhecimento ou de seus componentes, mas o maior alerta foi associado com uma maior proporção de falsas memórias. Este trabalho destaca a importância de considerar as dimensões emocionais e componentes de memória episódica no estudo do efeito da emoção sobre a memória episódica, uma vez que eles interagem de forma complexa e independente
Efeitos agudo e crônico de uma exposição ao claro constante no ritmo circadiano de atividade locomotora, na memória e no comportamento tipo-ansioso em ratos Wistar adultos
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-04-27) Leal, Júlio César de Oliveira; Araújo, John Fontenele; Barbosa, Flávio Freitas; http://lattes.cnpq.br/3347815035685882; http://lattes.cnpq.br/8602634770922316; Miguel, Mário André Leocadio; https://orcid.org/0000-0002-7248-3529; http://lattes.cnpq.br/9973095281534917; Iglesia, Horácio De La; Koike, Bruna Del Vechio; Oda, Gisele Akemi
Ratos adultos expostos ao claro constante (CC) apresentam um ritmo de atividade locomotora em livre curso. Em alguns ratos, a exposição permanente ao CC induz um padrão arrítmico da atividade locomotora, devido a um efeito de desacoplamento entre os múltiplos osciladores circadianos nos núcleos supraquiasmáticos do hipotálamo. Adicionalmente, a exposição ao CC causa prejuízos na memória e alterações no estado emocional. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos agudo e crônico da exposição ao CC na ritmicidade circadiana da atividade locomotora, no desempenho cognitivo e no comportamento tipo-ansioso em ratos adultos. 35 Ratos Wistar machos foram utilizados no experimento. No dia pós-natal (P) 22, após o desmame, os animais foram alocados individualmente em gaiolas em um ciclo claro e escuro (CE) 12:12, e o registro contínuo de atividade locomotora, o registro semanal de consumo alimentar e massa corpórea foram iniciados. No P60, os animais foram submetidos ao CC e permaneceram nessa condição até o final do experimento. O grupo controle foi mantido em CE. As tarefas de campo aberto e reconhecimento de objeto novo foram realizadas após 3 semanas para os animais em CE (n = 11) e em CC (n = 11) testados a curto prazo, e após 7 semanas para os animais em CE (n = 7) e em CC (n = 11) testados a longo prazo. A tarefa do reconhecimento espacial associativo foi realizada na semana seguinte às tarefas anteriores. Os animais em CC apresentaram um ritmo de atividade locomotora em livre curso, com período maior e um percentual de variabilidade menor que os animais em CE. Além disso, os animais em CC apresentaram uma memória de reconhecimento a curto, mas não a longo prazo, entretanto o reconhecimento para associações espaciais dos animais em CC foi prejudicado tanto a curto quanto a longo prazo. No campo aberto, os animais em CC a longo prazo gastaram menos tempo na área central e deixaram mais bolos fecais. Adicionalmente, comparado aos animais testados a curto prazo, os animais testados a longo prazo apresentaram uma maior distância total percorrida e os parâmetros do comportamento grooming aumentados no campo aberto. Finalmente, os animais em CC consumiram mais ração imediatamente após a exposição ao CC em comparação aos animais em CE. Em conclusão, os resultados deste estudo sugerem que os efeitos negativos da exposição ao claro constante na memória aumentam conforme o tempo de permanência no claro constante, entretanto os efeitos no comportamento tipo-ansioso não são claros.
Efeitos do tratamento com lítio na memória aversiva, comportamentos relacionados à ansiedade e depressão e na expressão de BDNF em ratos
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2014-05-09) Pontes, Isabella Maria de Oliveira; Silva, Regina Helena da; ; http://lattes.cnpq.br/0101190051087933; ; http://lattes.cnpq.br/7787945947723739; Barbosa, Flávio Freitas; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820; Rachetti, Vanessa de Paula Soares; ; http://lattes.cnpq.br/1524215726056886
Lítio (Li) é o fármaco de escolha para o tratamento do transtorno bipolar, doença psiquiátrica caracterizada por oscilações de humor entre mania e depressão. Entretanto, estudos mostram que essa droga pode ter influência sobre os processos mnemônicos devido a seu caráter neuroprotetor, antiapoptótico e neurogênico. O emprego no lítio para o tratamento de déficits cognitivos provocados por lesões cerebrais ou doenças neurodegenerativas vem sendo amplamente estudado, visto que esse fármaco mostra-se capaz de prevenir ou até mesmo aliviar prejuízos na memória. Os efeitos do Li na ansiedade e depressão são controversos e a relação entre os efeitos do Li na memória, ansiedade e depressão são ainda desconhecidos. Neste contexto, os objetivos deste estudo foram: avaliar os efeitos da administração aguda e crônica de carbonato de lítio na memória aversiva e ansiedade, simultaneamente, utilizando a esquiva discriminativa no labirinto em cruz elevado (ED); testar o efeito antidepressivo do fármaco através do teste do nado forçado (NF); avaliar a expressão de fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) em estruturas relacionadas com memória e emoção. Para a avaliação do efeito agudo, ratos Wistar machos foram submetidos à administração intraperitoneal de carbonato de lítio 50, 100 ou 200 mg/kg uma hora antes do treino (ED) ou carbonato de lítio 50 ou 100 mg/kg uma hora antes do teste (NF). Para a avaliação crônica, foram administradas as doses de 50 ou 100 mg/kg ou veículo por 21 dias antes do início das tarefas comportamentais (ED e NF). Após o término dessas tarefas, os animais foram eutanasiados e seus encéfalos removidos para realização de imunohistoquímica para quantificar BDNF. Os animais que receberam tratamento agudo com Li nas doses de 100 e 200 mg/kg não demonstraram discriminação entre os braços fechados (aversivo e não-aversivo) na sessão treino da ED, mostrando que esses animais não aprenderam a tarefa. Essa ausência na discriminação foi observada também na sessão teste, mostrando que não houve evocação da memória aversiva. Foi ainda observado um aumento da exploração dos braços abertos para essas mesmas doses, apontando um efeito ansiolítico do fármaco. Os mesmos grupos apresentaram ainda uma redução na atividade locomotora, no entanto, esse efeito parece não estar relacionado com o efeito ansiolítico do fármaco. O tratamento crônico com lítio não promoveu alterações nos processos de aprendizado e memória. No entanto, foi observado uma redução da exploração dos braços abertos pelos animais tratados com a dose de 50 mg/kg em relação aos outros grupos, mostrando um efeito ansiogênico causado pelo tratamento crônico. Esse efeito não está relacionado a alterações locomotoras, visto que não foi detectado alterações nesses parâmetros. Ambos os tratamentos (agudo e crônico) foram ineficazes em demonstrar o efeito antidepressivo do lítio na tarefa do NF. O tratamento crônico com lítio também não foi capaz de alterar a expressão de BDNF no hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal. Esses resultados sugerem que a administração aguda de lítio promove prejuízos no aprendizado em uma tarefa aversiva, impedindo a ocorrência de consolidação e evocação da memória. A redução da ansiedade no tratamento agudo pode ter impedido o aprendizado da tarefa aversiva, visto que já foi verificado que níveis adequados de ansiedade são necessários para que ocorra aprendizado com contexto 2 emocional. Com a continuidade do tratamento os animais recuperam a capacidade de aprender e evocar a tarefa, mas não apresentam alterações em relação ao grupo controle e a ausência de alteração na expressão de BDNF corrobora esse resultado. Possivelmente, o regime de tratamento utilizado não foi capaz de promover melhora cognitiva nos animais. O lítio demonstrou efeito ansiolítico agudo, todavia a administração crônica promoveu efeito oposto. Mais estudos são necessários para esclarecer o potencial efeito benéfico do lítio sobre a memória
Effect of Cannabis extract on noise induced tinnitus and anxiety-related behaviour in adolescent mice
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2021-07-15) Paixão, Rodolfo Diógenes da; Leão, Emelie Katarina Svahn; http://lattes.cnpq.br/1279823352935722; http://lattes.cnpq.br/4988018421366299; Queiroz, Cláudio Marcos Teixeira de; http://lattes.cnpq.br/3384801391828521; Barbosa, Flávio Freitas; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820
Tinnitus é uma condição auditiva caracterizada por sons fantasmas, normalmente descritos como barulhos de sinos ou chiados. O tinnitus incômodo crônico frequentemente desencadeia estresse, ansiedade e até mesmo depressão, havendo uma falta de tratamento padronizado para estas condições. Recentemente, a Cannabis vem chamando atenção pela sua capacidade de modular comportamento e atividade sináptica, atuando no sistema endocanabinóide. Contudo, a literatura ainda é inconclusiva sobre os efeitos benéficos ou prejudiciais quanto ao tratamento de tinnitus. Aqui nós usamos um modelo de tinnitus induzido por ruído para investigar, primeiro, se o tinnitus é alterado por uma dose baixa de extrato de Cannabis rico em tetrahidrocanabinol (extrato; 2.44 mg/kg; THC, 1.0 mg/kg); segundo, se ansiedade está relacionada ao comportamento de tinnitus; e terceiro, se a ansiedade relacionada ao tinnitus é afetada pela administração de Cannabis . Usamos o gap prepulse inhibition of the acoustic startle (GPIAS) para acessar a percepção de tinnitus, e o campo aberto (OF) e o labirinto de cruz elevado (EPM) para avaliar comportamento de ansiedade. Nossos resultados mostram que apenas um subgrupo dos camundongos expostos ao ruído desenvolveu comportamento de tinnitus e que o GPIAS index não foi alterado pelo tratamento de Cannabis em nenhum grupo. Investigando o comportamento de ansiedade, vimos que os animais expostos ao ruído reduziram as entradas ao centro do OF 30 minutos após a administração de Cannabis, comparado ao veículo (p = 0.007) e tiveram a locomoção reduzida comparado ao grupo controle (p = 0.042). No EPM, os animais expostos ao ruído entraram menos vezes nos braços fechados, comparado aos animais controle (p = 0.026). Após a administração de Cannabis , os animais expostos ao ruído entraram menos vezes nos braços abertos do EPM (p = 0.003). Subdividindo os animais expostos ao ruído, mostramos, no OF, que os animais com comportamento de tinnitus entraram menos vezes no centro após a administração de Cannabis comparado ao veículo (p = 0.022). No EPM, animais com e sem comportamento de tinnitus mostraram redução em entradas nos braços fechados e abertos, respectivamente (com comportamento de tinnitus, p = 0.017; sem comportamento de tinnitus, p = 0.033). Além disso, animais com comportamento de tinnitus passaram mais tempo nos braços fechados após a administração de Cannabis (p = 0.021). Estes resultados indicam que apenas os animais expostos ao ruído com comportamento de tinnitus evitaram o centro do OF e preferiram ficar dentro dos braços fechados do EPM após administração de Cannabis . Em resumo, esse trabalho mostra que testes de ansiedade podem ser um adicional ao GPIAS para avaliar tinnitus e substâncias terapêuticas em potencial. Estudos futuros irão testar doses menores do extrato de Cannabis para atingir o efeito ansiolítico no tratamento de estresse e ansiedade relacionados a tinnitus.
Empatia e reciprocidade em ratos Wistar: um paradigma para avaliar comportamento pró-social
(2016-05-04) Silva, Phiética Raíssa Rodrigues da; Yamamoto, Maria Emilia; ; http://lattes.cnpq.br/1410667846560350; ; http://lattes.cnpq.br/2103363913745155; Barbosa, Flávio Freitas; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820; Miranda, Maria de Fátima Arruda de; ; http://lattes.cnpq.br/4654421846443562; Silva, Regina Helena da;
O comportamento pró-social se refere a quaisquer ações que têm a intenção de beneficiar outros, independente do ator também se beneficiar no processo. O termo é bastante amplo e abrange vários subcomponentes, tais como cooperação, mutualismo, altruísmo e ajuda. A cooperação geralmente traz um custo para o indivíduo cooperador que resulta na diminuição da sua aptidão. Embora isto pareça contraditório com a teoria da seleção natural, mecanismos que favorecem a evolução da cooperação foram selecionados, tais como a seleção de parentesco, a reciprocidade direta e a reciprocidade generalizada. Por trás do comportamento pró-social pode estar um componente emocional motivador, tal como o sentimento de empatia. A empatia é a capacidade de experienciar reações afetivas ao observar a experiência do outro (empatia emocional), partilhando o seu estado emocional, e ser capaz de adotar o ponto de vista do outro (empatia cognitiva). Ainda não há um modelo animal estabelecido para o estudo da empatia como motivador do comportamento pró-social, em seus diversos aspectos. Dessa forma, utilizamos um protocolo que propõe avaliar empatia e comportamento pró-social em ratos (Bartal et al., 2011) visando verificar sua reprodutibilidade e buscando compreender aspectos como ajuda e cooperação (reciprocidade direta e generalizada) bem como motivação para esses comportamentos. O comportamento de ajuda foi avaliado a partir da libertação de um colega aprisionado, pela abertura da porta de uma caixa restritora. A posterior retribuição da ajuda foi o parâmetro utilizado para investigar reciprocidade para um rato conhecido (direta) ou não (generalizada). Os ratos não recebiam treinamento ou recompensa pela tarefa. Reproduzimos os resultados do protocolo original e verificamos a presença de reciprocidade, porém não pudemos distinguir a direta da generalizada. Identificamos outros fatores associados com a abertura da porta. Vimos que os animais continuavam abrindo a porta quando submetidos a um teste com a caixa restritora vazia, após ter aprendido como abrir a porta. Vimos também que os ratos “libertadores” entravam na caixa após abertura e permanenciam nela a maior parte do tempo durante o teste. Quando os ratos foram submetidos previamente à caixa vazia e depois à caixa com um coespecífico não houve abertura em nenhuma das circunstâncias, indicando um possível efeito de hábito sobre o comportamento. Sendo assim, é necessário investigar os demais fatores que possam estar envolvidos com a abertura da porta antes de considerar o uso do paradigma aqui estudado para investigação de mecanismos relacionados à empatia e ao comportamento pró-social.
Estampa temporal na memória de reconhecimento em estudantes universitários
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2007-04-13) Barbosa, Flávio Freitas; Silva, Regina Helena da; Albuquerque, Fabíola da Silva; ; http://lattes.cnpq.br/9612689594246296; ; http://lattes.cnpq.br/0101190051087933; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820; Bueno, Orlando Francisco Amodeo; ; http://lattes.cnpq.br/3763546320226094; Araújo, John Fontenele; ; http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4792718J4
Na literatura há diversas evidências da modulação circadiana na memória explícita. Essa modulação pode acontecer de forma independente em cada um dos processos mnemônicos. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do horário do dia sobre o desempenho da memória de curto-prazo (MCP) e de longo-prazo (MLP), utilizando testes de reconhecimento de palavras. Além disso, foi investigada uma possível modulação na evocação quando esta ocorria no mesmo horário da aquisição (estampa temporal), levando em consideração a variável cronotipo. Participaram do estudo 57 estudantes universitários, sendo 28 homens, entre 18 e 25 anos (21,72 ± 2,14). No treino (aquisição), os sujeitos escutaram uma lista de dez palavras. Logo a seguir, realizaram um teste de reconhecimento para avaliar a MCP e uma semana depois, realizaram um teste de reconhecimento para avaliar a MLP. Em cada um dos cronotipos, os sujeitos foram divididos em grupos conforme o horário de realização do treino da tarefa, parte pela manhã e a outra parte pela tarde. Uma semana depois parte dos sujeitos em cada um dos grupos realizou o teste para MLP pela manhã e outra pela tarde. Quando o desempenho dos sujeitos foi analisado conjuntamente, independente da classificação do cronotipo, foi encontrado um efeito do horário da aprendizagem na MLP, tendo melhor desempenho os sujeito que foram treinados pela tarde. Não foi evidenciado um efeito do horário na MCP e na evocação da MLP. No entanto, os matutinos que foram treinados e testados no mesmo horário tiveram um melhor desempenho do que os matutinos que foram treinados e testados em horário diferentes. Esse fenômeno não foi encontrado nos outros cronotipos. A modulação circadiana na memória de reconhecimento parece ocorrer de pelo menos duas formas distintas. A primeira, no horário da aquisição/consolidação, tendo o horário da tarde uma superioridade em relação ao da manhã. E a outra de acordo com o horário em que ocorre a evocação (estampa temporal), tendo sido pela primeira vez demonstrado esse fenômeno em seres humanos, ainda que apenas nos matutinos
Estudo do envolvimento do córtex perirrinal na reconsolidação da memória de reconhecimento de objetos
(2019-03-14) Reis, Marina Pádua; Cammarota, Martin Pablo; ; ; Laplagne, Diego Andres; ; Luchiari, Ana Carolina; ; Katche, Cynthia Lorena; ; Barbosa, Flávio Freitas;
Memórias reativadas podem se tornar lábeis e, para persistir, necessitam passar por um processo de reestabilização dependente de síntese proteica chamado reconsolidação. A ocorrência da reconsolidação é restrita a determinadas condições, que não são totalmente conhecidas e variam entre os tipos de memória. O córtex perirrinal (cPER), uma estrutura do lobo temporal que recebe diversas aferências sensoriais e possui conexões recíprocas com o hipocampo, tem sido relacionado à reconsolidação da memória de reconhecimento de objetos (MRO). No entanto, sua função nesse processo é ainda controversa. Usando uma tarefa de reconhecimento de objetos, neste trabalho nós investigamos o envolvimento do córtex perirrinal na reconsolidação da MRO. Infusões do inibidor de síntese proteica anisomicina diretamente no cPER causaram déficit na MRO quando administradas após sua reativação na presença de um único objeto familiar, mas não na presença de dois objetos familiares ou um objeto familiar acompanhado de um novo. Estes resultados foram replicados também através do bloqueio de receptores glutamatérgicos N-metil D-Aspartato (rNMDA) atréves de infusões intra-perirrinais do antagonista glutamatérgico AP5. Análises de imunofluorescencia revelaram um aumento proeminente na expressão perirrinal de ZIF268 somente após a reativação da MRO pela apresentação de um único objeto familiar. Nós também encontramos que o nocaute da expressão de ZIF268 por oligonucleotídeos anti - senso, no cPER, prejudicam a reconsolidação da MRO. Juntos, esses resultados revelam uma condição limitante para a reconsolidação da MRO que envolve a percepção parcial ou incompleta de dicas de reconhecimento durante a reativação, a síntese de proteínas, a atividade de rNMDA e a expressão de Zif-268 no cPER.
Influência do sexo e do ciclo hormonal nos efeitos agudos da fluoxetina na memória e comportamentos relacionados à ansiedade e depressão em ratos
(2016-07-27) Melo, Thieza Graziella Araújo da Silva Góes de; Silva, Regina Helena da; ; ; Ribeiro, Alessandra Mussi; ; Gavioli, Elaine Cristina; ; Barbosa, Flávio Freitas; ; Rachetti, Vanessa de Paula Soares;
Transtornos depressivos e os relacionados a traumas e estresse, os quais possuem uma grande incidência na população mundial, apresentam-se em alta comorbidade. Além dos sintomas emocionais, indivíduos afetados por essas patologias apresentam alterações cognitivas importantes. A primeira linha de tratamento farmacológico para a maioria desses transtornos são os antidepressivos, especialmente os inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Apesar de mulheres serem até duas vezes mais afetadas pelos transtornos citados, as pesquisas pré-clínicas sobre os efeitos dos antidepressivos nesse sexo não são tão representativas quanto aquelas realizadas no sexo masculino. Além disso, possíveis influências do ciclo hormonal natural das mulheres na ação desses fármacos têm sido pouco exploradas. Nosso trabalho buscou investigar os efeitos da administração aguda de fluoxetina na memória, ansiedade e comportamento tipo-depressivo em ratas nas diferentes fases do ciclo estral. Para tanto, utilizamos avaliações comportamentais na tarefa de esquiva discriminativa em labirinto em cruz elevado (EDL). A EDL é realizada em um labirinto em cruz elevado modificado que permite a avaliação concomitante de parâmetros cognitivos e emocionais. Fluoxetina (5, 10 ou 20 mg/kg) ou veículo foram administrados agudamente, i.p., em ratas em diferentes fases do ciclo estral e em ratos, antes da sessão treino, depois da sessão de treino, ou antes do teste. Em cada experimento, os animais foram testados e retestados 24 h e 48 h depois de uma sessão inicial de treino, respectivamente. O comportamento tipo-depressivo também foi avaliado através do teste do nado forçado (NF). Num geral, os resultados de memória mostraram que os efeitos da fluoxetina no comportamento de fêmeas variaram de acordo com a fase do ciclo estral e o momento da administração. Prejuízos na memória, comportamentos tipo-ansioso e depressivo também foram observados nas ratas após o tratamento com fluoxetina. Apesar de a clínica e estudos comportamentais com animais mostrarem efeitos antidepressivos e ansiolíticos com o tratamento prolongado com essa substância, os presentes resultados sugerem a possibilidade de importantes efeitos colaterais cognitivos e emocionais que possam surgir no início do tratamento clínico, os quais podem variar com o sexo e a fase do ciclo hormonal.
Investigação dos sintomas iniciais da doença de alzheimer em ratos wistar submetidos à infusão intracerebral de peptídeos amilóides e do potencial neuroprotetor do extrato de erythrina velutina por meio do labirinto de barnes
(2018-01-30) Macêdo, Priscila Tavares; Silva, Regina Helena da; Costa, Marcos Romualdo; ; ; ; Sousa, Maria Bernardete Cordeiro de; ; Pereira, Rodrigo Neves Romcy; ; Barbosa, Flávio Freitas; ; Abilio, Vanessa Costhek;
A doença de Alzheimer (DA) afeta cerca de 46,8 milhões de pessoas no mundo, e é caracterizada pelo declínio progressivo da função cognitiva, em especial da memória episódica. É multifatorial, e o acúmulo de peptídeos β-amiloides (Aβ) é considerado o principal mecanismo da neurodegeneração subjacente à doença. Os Aβ são os principais componentes das placas amilóides, um dos marcos fisiopatológicos no encéfalo dos pacientes. A infusão intracerebral de Aβ em ratos é um modelo animal de DA muito utilizado, produzindo seu acúmulo em regiões cerebrais afetadas, como o hipocampo e o neocórtex e, produzindo déficits cognitivos compatíveis com os sintomas, como déficits na memória espacial. Porém, a maioria dos estudos evidencia déficits equivalentes aos estágios moderado e avançado da DA após a infusão prolongada de Aβ, sem avaliar déficits sutis de estágios iniciais. Isso seria relevante para compreensão dos mecanismos fisiopatológicos e para o teste de possíveis tratamentos neuroprotetores. Uma tarefa utilizada para avaliar déficits relacionados à disfunção hipocampal em ratos é o labirinto de Barnes. Os animais são expostos a uma plataforma circular, com buracos ao redor, sendo apenas um deles conectado a um esconderijo. Nessa tarefa, os animais guiam-se por pistas distais para encontrar o local seguro. O desempenho é avaliado por parâmetros, como latência e distância até o alvo, número de visitas a buracos errados, dentre outros, e por uma análise específica de estratégias de busca usadas para atingir o alvo. O animal pode se localizar pelas pistas distais (dispostas ao redor do labirinto), utilizando informação espacial (estratégia direta) ou outros tipos de busca, visitando de maneira aleatória ou seriada buracos do aparato (estratégias não diretas). Essa avaliação permite a detecção de alterações no modo de solução da tarefa. No presente trabalho, objetivamos investigar sinais cognitivos iniciais da DA em ratos Wistar submetidos à infusão intracerebral de Aβ, e os efeitos de um potencial tratamento neuroprotetor, por meio da avaliação da memória espacial no labirinto de Barnes. Utilizamos o extrato alcalóide de Erythrina velutina (“mulungu”), cujos componentes mostram ações ansiolíticas, antiinflamatórias, antioxidantes e pró-colinérgicas. Na 1ª etapa, padronizamos a tarefa de Barnes para as nossas condições experimentais, e verificamos se há influência da repetição de exposições ao labirinto (importante para verificação de progressão de sinais cognitivos) ou da implantação das cânulas intracerebrais no desempenho dos animais. Animais que passaram ou não pela cirurgia para implantação de cânulas (bilateralmente na sub-região hipocampal CA1 e no ventrículo lateral) passaram por 5 sequências de exposição ao labirinto de Barnes (4 treinos com 4 trials cada, um teste após 24h e um teste após 10 dias). Os resultados mostraram que houve aprendizado e evocação da tarefa. Concluímos que a tarefa pode ser realizada repetidamente, e em animais com implantes cerebrais de cânulas, sem prejuízo de desempenho. Na segunda etapa, investigamos o uso de diferentes estratégias no labirinto de Barnes na presença ou ausência de pistas distais. Ratos foram expostos aos treinos no labirinto de Barnes, e no teste (24h após) parte dos animais foi exposta ao labirinto na presença de pistas distais (condição ‘espacial’) e a outra parte passou pelo teste com uma cortina preta em volta do labirinto (condição ‘nãoespacial’). Ambos os grupos aprenderam e evocaram a tarefa, entretanto os animais expostos às pistas distais preferiram o uso de estratégia direta, enquanto o grupo nãoespacial preferiu outras estratégias. Concluímos que a retirada de pistas distais não impede que os animais encontrem o alvo, e para isso utilizam estratégias de busca alternativas ao uso de informação espacial. Na terceira etapa (2 experimentos) verificamos os efeitos da infusão intracerebral de peptídeos Aβ sobre o aprendizado e a memória no labirinto de Barnes. No experimento 1, ratos receberam 15 infusões diárias de salina ou Aβ (30, 100 ou 300 pmol) i.c.v., sendo que no 1º dia de tratamento houve infusões em CA1. Foram submetidos a 3 sequências de exposição ao Barnes (treinos, teste 24h e reteste 10 dias). A sequência I foi realizada antes da cirurgia (na qual ocorreu o aprendizado para todos os animais), a II a partir da 11ª infusão, e a III 10 dias depois. Nas sequências II e III, houve grande variação do comportamento dos animais Aβ, de modo que não foram observadas diferenças entre os grupos, além de uma alta mortalidade dos animais. Ao fim dos experimentos comportamentais, os animais foram eutanasiados e submetidos à imunohistoquímica para Aβ, cuja análise por densitometria ótica relativa mostrou aumento de sua marcação no hipocampo e neocórtex. No 2º experimento verificamos os efeitos da infusão de Aβ sobre o desempenho geral e estratégias de busca no labirinto de Barnes, com algumas alterações no protocolo de infusão e execução da tarefa. Os animais (salina ou Aβ 30 pmol) foram submetidos a uma sequência de exposição ao Barnes com 4 treinos de 2 trials cada e um teste realizado 3 dias depois, visando dificultar a tarefa. Não houve diferenças entre os grupos no aprendizado. No teste, embora os animais Aβ mostrassem alguma evocação, estes utilizaram preferencialmente estratégias aleatória e seriada, enquanto o grupo salina preferiu a estratégia direta. Concluímos que a infusão de Aβ promoveu alterações sutis na memória espacial compatíveis com a manifestação inicial da DA, indicando relevância para investigações mecanicísticas e terapêuticas em estágios precoces da doença. Na última etapa, animais submetidos ao mesmo tratamento de infusão com Aβ (30 pmol) foram tratados concomitantemente com 200 mg/kg do extrato de mulungu por via oral. Os grupos (salina, Amulungu e Amulungu) foram submetidos a 2 sequências de Barnes (a partir da 11ª infusão e dez dias depois). De forma geral, não foram observadas diferenças entre os grupos nos parâmetros referentes ao aprendizado ou à evocação da tarefa. Sendo assim, concluímos que o protocolo utilizado não foi capaz de detectar um efeito benéfico do extrato de mulungu no modelo de DA por infusão de peptídeos Aβ.
A memória de curto prazo e a síndrome de down: a relação entre contextos de desenvolvimento
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2011-08-19) Lima, Susana Maria Cardoso da Costa; Silva, Regina Helena da; ; http://lattes.cnpq.br/0101190051087933; ; http://lattes.cnpq.br/7722985787950295; Santos, Flávia Heloisa dos; ; SANTOS, Flávia Heloisa dos; Ribeiro, Alessandra Mussi; ; http://lattes.cnpq.br/7373640456805525; Lopes, Fívia de Araújo; ; http://lattes.cnpq.br/2583445528542625; Barbosa, Flávio Freitas; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820
A síndrome de Down é uma das causas mais freqüentes da deficiência intelectual, afetando um a cada 600 a 1.000 bebês nascidos vivos. Estudos demonstram que pessoas com síndrome de Down (SD) apresentam uma menor capacidade de memória de curto prazo (MCP) e memória operacional (MO), que são apontadas como possível base dos processos de aprendizagem. Os indivíduos com SD são cada vez mais incluídos no sistema regular de ensino, e, no entanto, poucas pesquisas foram realizadas para investigar a influência do contexto escolar no desenvolvimento da memória nesses indivíduos. Nesse sentido, esse estudo buscou investigar a relação da escolar regular e da escola especial com o desempenho nos testes para MCP, assim como a relação desse desempenho com a estimulação precoce (EP). Duas pesquisas foram realizadas. Os testes utilizados na primeira pesquisa foram o span de dígito, o de recordação livre e de reconhecimento de palavras, e subtestes da Escala Wechsler de Inteligência para Crianças terceira edição (WISC-III). Os indivíduos matriculados na escola regular obtiveram maiores pontuações no teste de span de dígito e nos subtestes do WISC-III. Nos testes de recordação livre e de reconhecimento de palavras nenhuma diferença foi encontrada. Este estudo indicou que o contexto escolar pode influir no desenvolvimento da memória dos indivíduos com SD e aponta para a necessidade de futuras investigações. A segunda pesquisa investigou os efeitos da EP e os testes realizados foram o span de dígito, a recordação livre de palavras e subtestes do WISC-III. Os resultados dos testes evidenciaram melhor desempenho na fase adulta das pessoas que receberam EP antes dos seis meses de idade. Os dois trabalhos demonstraram melhora na MCP tanto nas pessoas que freqüentaram ou freqüentavam a escola regular, como aquelas que se beneficiaram da EP antes dos seis meses de idade. Entretanto, algumas questões ainda precisam ser aprofundadas. Qual a relação dessa estimulação com a escolarização do indivíduo? Uma vez que estimulação precoce pode refletir maior envolvimento familiar com o indivíduo, qual o papel dos componentes emocionais resultantes desse envolvimento na melhora cognitiva? Essas e outras questões fazem parte da continuidade desse estudo
Modulaçao do estresse social sobre parâmetros fisiológicos, comportamentais, cognitivos e plasticidade neuronal em saguis (Callithrix jacchus) juvenis: um modelo psiquiátrico e cognitivo
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2015-08-31) Galvão, Ana Cecilia de Menezes; Pereira Júnior, Antonio; Coelho, Nicole Leite Galvão; ; http://lattes.cnpq.br/9256395169042054; ; http://lattes.cnpq.br/1402289786010170; ; http://lattes.cnpq.br/5268464162790396; Barbosa, Flávio Freitas; ; http://lattes.cnpq.br/3611261597113820; Sousa, Maria Bernardete Cordeiro de; ; http://lattes.cnpq.br/8488760386226790
Nos períodos críticos de plasticidade neural ocorre uma maior permissividade do sistema nervoso ao ambiente, por isto, a ação do estresse sobre o individuo e suas repercussões sobre áreas responsáveis pelo controle dos sistemas de resposta ao estresse e por funções cognitivas complexas vem recebendo bastante atenção. A utilização de modelos experimentais translacionais tem sido imprescindível na elucidação destes mecanismos e das patologias associadas. Diante disto, este trabalho investigou os efeitos do estresse social sobre parâmetros fisiológicos, comportamentais, cognitivos e sobre a neurogênese no córtex pré-frontal (CPF) durante um período crítico de plasticidade cerebral, a fase juvenil, em machos de Callithrix jacchus. Durante cinco meses, 5 animais foram acompanhados em suas famílias (GF) e 5 animais foram isolados socialmente por 4 meses (GI), após um mês em observação em ambiente familiar (fase basal- FB). Ao final do 5º mês foram aplicados 2 testes de memória de trabalho (MT) nos animais GF e GI. Em seguida, 3 animais de cada grupo foram sacrificados para análise do fator de neurogênese BDNF ( Brain Derived Neurotrophic Factor) por imunofluorescência no CPF (sub-regiões orbitofrontal e lateral). Os animais do GF não variaram significativamente o cortisol ao longo do estudo, enquanto o GI elevou o cortisol e comportamentos indicadores de ansiedade (CA) na primeira semana do isolamento. Em seguida, o GI apresentou uma redução no cortisol, nos CA, no peso corporal e um aumento de comportamentos estereotipados e da anedonia, alterações tipicamente depressivas em primatas não-humanos. Ao final, o GI apresentaram níveis de cortisol menores que em FB. Ambos os grupos apresentaram dificuldades em realizar e aprender as tarefas cognitivas e a presença de BDNF no córtex pré-frontal foi independente do grupo (GF ou GI), porém correlacionou-se com os níveis de cortisol presentes na ultima semana do estudo, e os animais com presença de BDNF no CPF lateral e orbitofrontal apresentaram maiores níveis de cortisol. Estes resultados contribuem no processo de validação do sagui como um bom modelo psiquiátrico translacional e aponta para possibilidade de estudos sobre transtornos depressivos na juventude e suas repercussões posteriores. Além disto, os resultados observados para as tarefas cognitivas levou-nos a fazer uma releitura dos protocolos utilizados em estudos de memoria de trabalho com animais adultos desta espécie, com a finalidade de aprimora-los facilitando a aprendizagem em animais juvenis, naives e em situações de estresse. Ademais, evidenciou-se pela primeira vez a relação do estresse, cortisol e níveis de BDNF, em animais juvenis desta espécie, com a fim de contribuir com sua utilização como modelo animal neurocognitivo.

SIGAA

Navegando por Autor "Barbosa, Flávio Freitas"