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    Dissertação
    Descrição bioquímica quântica do bolsão de interação do ÍON Zn2+ na enzima ALAD humana
    (2016-07-29) Barbosa, Emmanuel Duarte; Amaral, Viviane Souza do; ; ; Fulco, Umberto Laino; ; Sinigaglia, Marialva;
    A enzima Delta Aminolevulínico Desidratase (ALAD) é uma metaloproteína citosólica essencial em vários processos biológicos, uma vez que é responsável pelo segundo passo da catálise enzimática na formação de porfobilinogênio, um precursor dos tetrapirrólicos (heme, clorofila). Esta enzima é bastante sensível a metais pesados e tem sido classicamente usada como um marcador na intoxicação por chumbo. Sua inibição se dá pela substituição desses metais pesados no sítio de ligação a metais. Na ALAD humana, o Zinco (Zn2+) ocupa funcionalmente este sítio sendo essencial para a coordenação das cadeias de ácido aminolevulínico durante a catálise enzimática. Embora muitos ensaios in vitro, in vivo e in sílico já tenham demonstrado a importância do Zn2+ nesse sítio, não se tinha conhecimento de nenhum estudo baseado em abordagem quântica com o intuito de elucidar esta interação de forma mais detalhada. Diante disso, o presente trabalho teve como objetivo analisar as mutações missense que acometem o sítio de ligação ao zinco e descrever através de métodos quânticos a energia de interação entre a enzima e o zinco com maior acurácia utilizando o método do Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC), quantificando energeticamente os resíduos de aminoácidos posicionados até uma distância de 8,5 Å do centroide do ligante. Foi identificado as alterações bioquímicas na estrutura monomérica dos mutantes, as quais resultam na diminuição da atividade enzimática. Foram identificados um total de 30 resíduos com valores energéticos variados que interagem com o zinco no bolsão de ligação. Aqueles que apresentaram valores significativos (de atração ou repulsão) e estão relacionados funcionalmente à atividade enzimática foram: Lis199, Lis252, Arg 209, Arg 174, Cis122, Cis124 e Cis132; e aqueles que demonstraram relevância para a permanência do íon no sítio de ligação foram: Asp169, Gli130, Gli133, Asp120 e Ser168. A partir disso, pôde-se concluir que além dos grupos nucleófilos (grupos tiolatos) dos resíduos Cis122, Cis124 e Cis132, os resíduos Asp169, Asp120 e Ser168 são fundamentais na composição do bolsão, uma vez que demonstraram grande quantidade de energia de interação atrativa com o íon Zn2+.
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    Tese
    Investigação de complexos proteína-ligante por métodos de bioquímica quântica e evolução molecular
    (Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-02-21) Barbosa, Emmanuel Duarte; Fulco, Umberto Laino; Machado, Leonardo Dantas; https://orcid.org/0000-0003-1221-4228; http://lattes.cnpq.br/9253069541351708; https://orcid.org/0000-0002-4528-9878; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; https://orcid.org/0000-0001-8786-1281; http://lattes.cnpq.br/3372240387916364; Lima, João Paulo Matos Santos; https://orcid.org/0000-0003-1221-4228; http://lattes.cnpq.br/9253069541351708; Albuquerque, Eudenilson Lins de; https://orcid.org/0000-0002-1022-1048; http://lattes.cnpq.br/3594651355252245; Ribeiro Júnior, Luiz Antonio; Freire, Valder Nogueira
    Esta tese apresenta três frentes de pesquisa realizadas na esfera da modelagem molecular baseadas em princípios da Mecânica Quântica. Adicionalmente, métodos de evolução mo- lecular complementaram alguns resultados. O primeiro estudo retrata o desempenho dos resultados de energia e de custo computacional de 9 combinações de modelos baseados em DFT (DFT – do inglês, Density Functional Theory) em um sistema organometálico formado pelo cátion de zinco divalente e a enzima Porfobilinogênio Sintase PBGS. As energias de interação foram obtidas empregando o esquema de Fragmentação com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados do perfil de energia de interação total apresentaram diferenças quantitativas lineares, mas demonstraram-se qualitativamente uniformes. A de- pendência do tempo de processamento computacional mostrou-se mais associada à escolha do conjunto de base do que o funcional de troca e correlação. O segundo estudo apresenta uma descrição bioquímica a partir dos resultados de energia de interação obtidos no es- tudo anterior, analisando o perfil bioquímico dos resíduos mais relevantes de PBGS que interagem com o zinco. Além disso, foi feita uma análise filogenética e de agrupamento que avalia a conservação dos aminoácidos relevantes identificados no sistema zinco-PBGS. As interações intermoleculares mais importantes se deram pela participação dos aminoá- cidos CIS0122, CIS0124, CIS0132, ASP0169, SER0168, ARG0221, HIS0131, ASP0120, GLY0133, VAL0121, ARG0209 e ARG0174. Dentre esses resíduos, ASP0120, GLI0133, HIS0131, SER0168 e ARG0209 destacaram-se por ocorrer em todos os grupos gerados pela análise de agrupamento não supervisionada. Por outro lado, as cisteínas triplas a 2,5 Å do zinco (CIS0122, CIS0124 e CIS0132) apresentaram a maior de energia atração nos cálculos quânticos são ausentes nos táxons Viridiplantae, Sar, Rhodophyta e em alguns grupos de Bacteria. Já o terceiro trabalho apresentado aqui investiga as interações entre a toxina Lys49-PLA2 da peçonha de Bothrops moojeni, a qual causa necrose tecidual em vítimas de acidentes ofídicos, e dois compostos (varespladib, aspirina) com potencial para inibir a atividade miotóxica dessas proteínas. A partir desse estudo, foi possível predizer a relevância dos aminoácidos que compõem o sítio de ligação da toxina Lys49-PLA2, dentre eles pode-se citar LIS0069, LIS0049, LEU0005, ILE0009, CIS0029, GLI0030, HIS0048, PRO0018, ALA0019, CIS0045, TIR0052, TIR0022, PRO0125* e FEN0126* que anco- ram varespladib e os resíduos LIS0069, LIS0049, GLI0032, LEU0002, e LEU0005 para o composto aspirina.
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