PPGNEURO - Doutorado em Neurociências

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Dysregulation of stress responses in juvenile VPA rats: insights into autonomic and behavioral reactivity in Autism Spectrum Disorder
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2024-09-27) Hashiguchi, Debora; Pereira, Rodrigo Neves Romcy; http://lattes.cnpq.br/9209418339421588; http://lattes.cnpq.br/0793074422554642; Alonso, Orfa Yineth Galvis; Monteiro, Beatriz de Oliveira; Sousa, Maria Bernardete Cordeiro de; Anomal, Renata Figueiredo
Uma resposta eficaz a desafios ambientais é essencial para a sobrevivência humana, e o desenvolvimento infantil desempenha um papel crucial na formação de comportamentos adultos apropriados por meio da integração de informações sensoriais, estados internos (como fome e dor), experiências passadas e antecipações futuras. Transtornos de estresse, marcados por preocupação e medo excessivos, são comumente observados entre indivíduos com Transtorno do Espectro Autista (TEA). Ratos expostos pré-natalmente ao VPA são usados como modelo para TEA. Para investigar possíveis alterações nos sistemas de estresse do TEA, este estudo avaliou as respostas autonômicas e comportamentais a estímulos táteis, nociceptivos e sociais em ratos VPA juvenis. Nossos resultados demonstram uma complexa desregulação das respostas ao estresse em ratos VPA. O Capítulo 1 revelou que ratos VPA apresentam desregulação do sistema autonômico, maior suscetibilidade e habituação prejudicada ao estresse tátil leve, semelhante aos padrões em crianças com TEA, sugerindo a utilidade do modelo para estudar a reatividade autonômica e a suscetibilidade ao estresse em humanos. O Capítulo 2 revelou que ratos VPA exibem respostas comportamentais a estímulos dolorosos semelhantes, mas atrasadas, em comparação a ratos controle, indicando maior resiliência dos animais VPA a esse tipo de estresse. Em contraste, o Capítulo 3 mostrou que ratos VPA exibiram um comportamento de congelamento mais rápido e sustentado sob estresse social, com um déficit de habituação, alinhando-se com os desafios sociais no TEA. Esses resultados destacam o aumento da suscetibilidade geral dos ratos VPA a estímulos inócuos indutores de estresse e déficits de habituação significativos, mas respostas mais lentas a estímulos nociceptivos, ilustrando a complexidade das respostas ao estresse. O estudo ressalta a utilidade do modelo de rato VPA para melhor compreendermos e conduzir a abordagens que amenizem a reatividade ao estresse relacionada ao TEA.
Effects of embryonic exposure to valproic acid on behavior and vocal development in Zebra Finch (Taeniopygia Guttata)
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-09-13) Soares, Annara Yve Moura; Velho, Tarciso André Ferreira; http://lattes.cnpq.br/8194534389725093; http://lattes.cnpq.br/6116722003849944; Hedin-Pereira, Cecília; Laplagne, Diego Andres; Silva, Maria Luisa da; Anomal, Renata Figueiredo
O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é uma condição que afeta a forma como as pessoas se comunicam e interagem com outras pessoas. Essa condição pode incluir dificuldade em compartilhar interesses ou emoções, e iniciar ou responder a interações sociais. Essa condição também pode abranger dificuldade de comunicação não-verbal, como contato visual, expressões faciais ou linguagem corporal. Os roedores são o modelo animal mais utilizado para estudar TEA. No entanto, como a comunicação vocal parece ser inata nesses animais, essa abordagem tradicional não aborda um dos aspectos mais cruciais do TEA, o comprometimento da comunicação vocal aprendida. Os pássaros canoros estão entre os poucos organismos que desenvolveram a aprendizagem vocal com vias cerebrais dedicadas. O aprendizado vocal no mandarim diamante e a aquisição da fala em humanos compartilham muitas características, como por exemplo um período crítico, vocalizações imaturas, assim como audição intacta e contingências sociais para um aprendizado adequado. Aqui, propomos a utilização do mandarim diamante como um modelo para entender melhor as características autistas usando a exposição embrionária ao ácido valpróico (VPA), um dos fatores ambientais associados ao TEA. Nossos resultados mostram que a exposição ao VPA leva a um atraso no desenvolvimento vocal, semelhante ao observado em humanos. Além disso, as aves expostas ao VPA apresentaram uma diminuição das interações sociais, audição hipersensível e locomoção alterada. Esses resultados mostram que o mandarim diamante exposto ao VPA representa um modelo atraente para estudar a neurobiologia do atraso no desenvolvimento vocal relacionado ao autismo.
Electrophysiological correlates of sound processing in the limbic pathways and implications for tinnitus-related anxiety
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-02-17) Freitas, Jéssica Winne Rodrigues de; Leão, Emelie Katarina Svahn; Nascimento, George Carlos do; http://lattes.cnpq.br/1489371044894987; https://orcid.org/0000-0001-7295-1233; http://lattes.cnpq.br/1279823352935722; http://lattes.cnpq.br/9480539724032899; Soares, Bruno Lobão; https://orcid.org/0000-0003-4564-2288; http://lattes.cnpq.br/3124118595692286; Aguiar, Cleiton Lopes; Sousa, João Antônio Jesus Bacello Machado; Anomal, Renata Figueiredo; http://lattes.cnpq.br/6437989445919424
Esta tese investiga os correlatos eletrofisiológicos do hipocampo e do córtex pré-frontal medial com a atividade auditiva, seja em um modelo animal de zumbido induzido por altas doses de salicilato, seja na resposta a estímulos ruidosos em camundongos durante a locomoção. Os resultados estão organizados em quatro capítulos com três artigos experimentais (capítulo 1-3, com 2 artigos publicados e um manuscrito em preparação) e um protocolo em forma de capítulo de livro (capítulo 4, pré-impressão). No primeiro artigo (Winne et al. 2019), mostramos que uma alta dose de salicilato (300mg/kg) induziu oscilações teta tipo 2 (4-6Hz) no hipocampo ventral (HV), bem como induziu comportamentos semelhante à ansiedade em camundongos. Além disso, a administração de uma alta dose de salicilato aboliu a correlação do teta tipo 1 (7-10Hz) do hipocampo dorsal (HD) com a velocidade de corrida. No segundo artigo (Winne et al. 2020), mostramos que após o pré-tratamento com salicilato, apenas camundongos jovens com os níveis de audição preservada apresentaram comportamento semelhante à ansiedade, em comparação com camundongos idosos. Nós hipotetizamos que camundongos C57BL6 idosos por terem alterações auditiva relacionada à idade e, são menos propensos a apresentarem zumbido induzido pelo salicilato e ansiedade relacionada ao zumbido. Em camundongos jovens após o tratamento com salicilato, foi observado um aumento nas oscilações teta tipo 2 e gama lenta (30-60Hz) no HV e no córtex pré-frontal medial (CPFm), durante o campo aberto e no labirinto em cruz elevado. Além do mais, também ocorreu um aumento da coerência em teta tipo 2 entre o HV e o CPFm durante as tarefas. Por fim, o pré-tratamento de camundongos com uma dose única da substância psicodélica 5-MeO-DMT preveniu o surgimento de comportamentos associados à ansiedade e a indução de teta tipo 2 e gama lenta após a injeção de salicilato. O Capítulo 3 aborda como estímulos ruidosos são processados por meio da via reticular-límbica e influenciam nas oscilações do HD e CPFm de camundongos com audição normal. Usando abordagens combinadas (silêncio/ruído, quimio e optogenética), as oscilações teta tipo 1 (7-10Hz) do HD foram moduladas pelo ruído alto e de banda larga. Especificamente, a entrada de ruído retransmitida do córtex entorrinal e do septo medial modulou as oscilações do teta tipo 1 do HD, enquanto a diminuição da atividade do córtex auditivo não afetou essa via não canônica de processamento de ruído alto. Verificamos também que a ativação desta via aumentou a coerência entre o HD e o córtex pré-frontal medial. Nossa hipótese é que as alterações da atividade dos neurônios do HD induzidas pelo ruído, pode ser uma estratégia biológica para identificar rapidamente ambientes perigosos e aumentar o estado de alerta dos animais em resposta a possíveis ameaças locais. Por fim, no Capítulo 4 (Winne et al., 2021, pré-impressão), discutimos uma técnica de imageamento de cálcio de animais em movimento livre, usando micro endoscópios miniaturizados ('miniscopes') e descrevemos em detalhes a cirurgia de implante de lente e “baseplate” para o Miniscope UCLA V3 e V4. Usamos lente de índice graduado (GRIN) para o hipocampo, e uma combinação de um prisma e lente GRIN para o córtex auditivo e motor, com adaptações de trabalhos publicados para uma melhor fixação da lente (GRIN-relay-Prism). Por fim, comentamos as diferenças entre os softwares de análise. Em conclusão, esta tese demonstra correlatos eletrofisiológicos do zumbido induzido por salicilato que fortalecem a ligação neurobiológica entre zumbido e ansiedade. Mais ainda, as vias límbicas que transmitem informações de ruído alto também mostraram modular a atividade do hipocampo e do CPFm. Esses resultados evidenciam novas assinaturas eletrofisiológicas do processamento de som no sistema límbico.
Subclassification of neocortical neurons by electrophysiological membrane properties - Impact of noise overexposure
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2024-04-15) Sousa, Ingrid Nogueira; Leão, Emelie Katarina Svahn; http://lattes.cnpq.br/5112631283892199; Sequerra, Eduardo Bouth; http://lattes.cnpq.br/2028204211415978; Silberberg, Gilad; Petiz, Lyvia Lintzmaier; Anomal, Renata Figueiredo
A exposição a ruídos altos pode gerar zumbido induzido por ruído em humanos e animais. Vários estudos observaram que a exposição ao ruído (NE) pode alterar a atividade neuronal de muitos, senão de todos os núcleos auditivos, incluindo o córtex auditivo primário (A1). Apesar do A1 fornecer importante feedback descendente aos núcleos da via auditiva, ainda pouco se sabe sobre como a NE afeta as propriedades eletrofisiológicas de membrana de tipos específicos de neurônios no A1. Aqui, fizemos registro de propriedades de disparo de células piramidais (PCs) e células Martinotti (MCs) da camada 5 (a principal camada de output cortical) do A1 em condições de controle ou uma semana após uma superexposição ao ruído (4-18 kHz, 90 dBs, 1,5 h, seguido de 1,5 h de silêncio). Além disso, os registros controle de MCs do A1 foram comparados aos registros controle de MCs do córtex motor primário (M1) para elucidar as especulações sobre a existência de subtipos morfo-elétricos de MCs em L5. Subtipos eletrofisiológicos de células piramidais e MCs foram identificados utilizando análise de componentes principais (PCA) e clustering, em combinação com marcadores genéticos para as MCs. Nossos dados mostraram que a NE altera a frequência de disparo das PCs em L5 em direções opostas após as injeções de corrente de despolarização, onde as PCs do Tipo A tiveram uma diminuição na frequência de disparo inicial (p = 0,02) e de disparo em estado estacionário (p = 0,050) e as PCs do Tipo B tiveram um aumento significativo na frequência de disparo em estado estacionário (p = 0,048). Também notamos que as MCs em A1 mostraram um aumento significativo na frequência de disparo inicial (p = 8,5 × 10−5) e em estado estacionário (p = 6,3 × 10−5) após a superexposição ao ruído. Ao comparar grupos controle de MCs na L5 de A1 e M1 observamos, através da análise de PCA, a formação de dois clusters com base nas 14 propriedades de membrana avaliadas. Nomeamos os grupos de MCs do Tipo 1 e MCs do Tipo 2 e, eles diferiram significativamente em 10 parâmetros para A1 e 11 parâmetros para M1, mostrando que as MCs na L5 do córtex não são um grupo homogêneo e podem ser subdivididos em duas classes principais. Em conclusão, observou-se que a alta NE causa efeitos distintos nas PCs do Tipo A e do Tipo B e também nas MCs inibitórias, o que parece alterar a atividade de feedback descendente e contralateral no sistema auditivo. Se as diferenças nas propriedades eletrofisiológicas de diferentes MCs permanecem após a superexposição ao ruído está além do que foi estudado nesta tese. No entanto, o fato das MCs em L5 de diferentes áreas corticais apresentarem características surpreendentemente semelhantes, ainda é um primeiro passo na direção de uma melhor classificação deste importante interneurônio inibitório. Finalmente, é importante estudar como a superexposição ao ruído pode afetar as propriedades da membrana neuronal, uma semana após um estímulo de ruído alto, a um nível celular para que assim se possa desenvolver opções de tratamento para restaurar o nível normal de atividade dentro do A1.

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